文|MedTrend醫趨勢
7月25日，渤健宣布溢價59%收購一家美國小藥企Reata Pharmaceuticals，總金額73億美元，旨在加強其神經和罕見病業務。
這是渤健公司史上最大的一筆收購，卻沒有發生在渤健狀態最好的時候。
就在宣布收購的三天前，渤健發布2023半年報：營收49.19億美元，同比-4%，凈利潤下滑23%。同時發布“Fit for Growth”計劃裁員上千人。這次收購所需的73億美元，幾乎相當于該公司所有現金儲備。
而被“青睞”的Reata，跟大多數被大佬看中的Biotech一樣——拿著一手“爽文”劇本，經歷中充滿了跌宕起伏。
不追逐大分子熱潮，聚焦審核快車道——罕見病領域。同時也經歷了敗走三期數據的“毀滅性時刻”，讓雅培、黑石等知名投資者敗北，但憑借病理學、生物學研究基礎，收獲了另一款藥物的成功，被行業大佬救起。
這是一個在極新興領域布局，從源頭創新實現逆襲“上岸”的Biotech典型案例。
01 第一代產品失利，遭遇“毀滅性打擊”
2002年，Reata創立，背靠德克薩斯大學西南醫學中心，CEO Warren Huff從證券律師“轉行”而來，Reata從成立之初就堅持走“冒險”路線，探索幾乎沒有人探索的領域，最初的重點是癌癥，后來轉向了慢性腎臟疾病。
該公司運營了近20年后，才憑借一款藥物打響知名度，但不是因為成功，而是因為失敗。
2021年12月，FDA小組一致投票否決了Reata針對罕見病Alport綜合征患者的慢性腎病藥物bardoxolone，該藥物旨在增強腎臟的功能，并有可能阻止晚期腎衰竭患者進行透析。此前許多生物技術公司在此敗北。
透析和相關治療費用約占美國醫療保險預算的25%，因此該療法被寄予厚望，曾吸引了雅培、黑石等知名投資者。
2010年，雅培支付4.5億美元的預付款，以獲得該藥物在美國以外的市場權益。
2020年，黑石集團旗下黑石生命科學曾經為bardoxolone投資3.5億美元。
bardoxolone的藥物基礎源于Reata對 Nrf2 激活因子的研究。Nrf2是一種轉錄因子，通過恢復線粒體功能、減少氧化應激和抑制促炎信號等多個分子通路，促進炎癥的消退。可以簡單理解為“線粒體修理工”。
外界對bardoxolone的上市充滿期待。Fierce Pharma和Evaluate曾將bardoxolone評為2021年最受期待的10款藥物之一。
然而，該藥物最終因臨床數據不足以說明其有效性而被FDA拒絕。不僅研發投入打了水漂，預測收益也化為泡影。
受此影響，該公司股價暴跌至29美元/股，跌幅超40%，此前最高交易價格曾超過224美元/股。
公司股價變化情況
針對bardoxolone的失敗研究不止一種，還包括常染色體顯性多囊腎病（ADPKD）、肺動脈高壓（PAH），這些都曾被FDA授予了孤兒藥資格。
“這對我們來說是毀滅性的。” 該公司CEO Huff表示 “遭受了巨大損失。”
今年5月，Reata停掉了研究多年的bardoxolone管線，這是研發超10年之后的止損行為。
02 靠第二代產品逆襲，溢價59%出售
該公司的另外一款Nrf2激動劑Omaveloxolone（RTA-408，商品名：Skyclarys?）卻有著截然不同的命運。
今年3月1日，Skyclarys作為First in class藥物通過FDA獲批上市。
該藥物經過9年的開發，適應癥是“弗里德賴希氏共濟失調癥（以下簡稱：FA）”，這是一種單基因遺傳罕見病，通常在兒童或青少年時期開始發病，患者會逐漸出現步態不穩，運動協調受損，肌肉無力和麻痹，出現視力、聽力以及心臟問題等。
自1997年發現FA基因以來，經過了二十多年的研究，仍然沒有藥物上市，此前已有十余項臨床試驗沒能達到其主要終點。Skyclarys是第一個對這些患者顯示出臨床益處的治療方法，可以減緩疾病的進展。
此次獲批讓Reata證明了自身的價值，這促使了渤健的高價并購。
就市場規模來看，FA是一種超罕見病，美國共有6000個確診患者，全球約22000名患者。Reata為該藥物定價每年 37 萬美元。
目前Skyclarys毫無市場競爭壓力。有分析師預計，到2030年，美國銷售潛力將達到4億美元。
并購之后，渤健的渠道體系或獲將進一步釋放銷售潛力。
最重要的是，Skyclarys的成功可能只是這種治療途徑的開始，因為Nrf2激動劑可以改善細胞線粒體的功能，這是對抗阿爾茨海默氏癥、肌萎縮側索硬化癥等其他神經系統疾病的重要因素。
CEO Warren Huff表示，“我們正在用同樣的科學來擴大產品線。”從產品管線看，Reata還有另外兩款Nrf2激動劑產品，但仍處于早期階段。
Reata產品管線
其他行業大佬也對Nrf2激動劑很感興趣：
2021年8月，拜耳以20億美元收購NRF2激動劑開發公司Vividion Therapeutics；
2022年11月，阿斯利康斥資4.02億美元引進一款用于治療COPD的在研Nrf2激動劑。
03 啟示：走向源頭創新
Reata的成功只是驚鴻一瞥，靠罕見病研究起家的Biotech，還有一些甚至創造了“傳奇”。
以罕見病公司Alexion為例。
2020年12月，阿斯利康以390億美元價格收購Alexion，這是一家專注于罕見病藥物開發的生物制藥公司，其主要產品為2款C5補體抑制劑Soliris和Ultomiris。
*C5補體抑制劑通過抑制補體級聯反應終端部分的C5蛋白發揮作用。補體級聯反應是免疫系統的一部分，在多種嚴重的罕見病和超級罕見病中發揮重要作用。Soliris為該療法首創藥物。
一款罕見病藥物能創造多大的可能性？
Soliris于2007年首次獲準上市，至今已獲批多種超級罕見病，包括陣發性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）、非典型溶血尿毒癥綜合征（aHUS）等，成為全球最暢銷的罕見病藥物之一，在被阿斯利康收購之前，2020年銷售額就達到了40.6億美元。
Ultomiris是Soliris的升級版產品，是第二代、長效C5補體抑制劑，于2018年底首次獲批上市，2020年銷售額就突破10億美元。
因此，依靠2款C5抑制劑，2020年Alexion共賣出了超過50億美元。
被阿斯利康收購之后，Alexion產品爆發了更加驚人的潛力。據2023上半年財報，Ultomiris收入13.64億美元，漲勢高達64%，順利成為阿斯利康的下一代罕見病接棒產品。
罕見病市場潛力巨大。
有數據顯示，全球罕見病藥物的市場規模預計將從2020年的1351億美元增至2030年的3833億美元，復合年增長率為11%。目前，全球已知的罕見病超過7000種，其中僅有5%存在有效治療方法。
目光放到中國，盡管單一罕見病發病率相對較低，但對于人口大國而言，數字或可數倍放大，這背后離不開源頭科學創新的突破。
這或許是當下Biotech不得不選擇之路。
首先，跟隨式創新已不再是政策支持方向，醫保更不會為微創新藥物支付高昂溢價。
其次，生物制藥的“造富”神話，仍然比其他行業更為容易。
著名科普作家、深圳灣實驗室資深研究員王立銘接受采訪時表示，從1953年DNA雙螺旋被發現算起，過去70年來，對人體系統和疾病的理解，相比于物理學、化學、材料科學等還是非常膚淺，整體還是處在盲人摸象的階段。但這也意味著機遇，只要在任何一個單點上形成了對人體系統和疾病的全新認知，都有可能帶來革命性的機會，在短時間內塑造重要的醫療產品。
也因為這個道理，生物醫藥行業從源頭創新突破，到產生百億、千億美金公司所需要的時間，其實可以非常短暫，只有10-20年時間，這是其他任何一個產業都無法企及的。比如市值超百億美元的小核酸藥物“獨角獸”Alnylam公司、再如3年時間創造千億級別財富的mRNA技術開發者Moderna和BioNtech。
第三，參照Reata等海外Biotech，源頭創新有堅不可摧的成熟商業模式。“進”可以組建商業化團隊向Biopharma看齊，“退”可以license out尋找買單的大藥企，這是國內Biotech脫離低級競爭，做大做強的唯一法門。
據不完全統計，由國內藥企開發的產品，獲得FDA孤兒藥資格認定超過80項（按適應癥計）。但其中大部分屬于follow產品，大多集中在熱門靶點的小眾適應癥。比如百濟神州的澤布替尼有6項孤兒藥資格認定、君實的特瑞普利單抗有3項等。國內藥企基層理論方面的突破依舊道阻且長。
源頭創新的成功無法被規劃，無論是投資人，還是創業者都要習慣：一個實驗室的idea變成最終的產品，必然需要相當長時間的探索、無數次的失敗。所以，對生物醫藥企業，必須要有足夠的耐心。
參考文章：
1.From Devastation to Popping Champagne: Reata Pharmaceuticals’ Roller Coaster Year——Making Dallas an Even Better Place
2.Reata scores first FDA approval in its 21-year history, pushing rare disease drug over finish line——Fierce Pharma
3.盤點 | 獲FDA孤兒藥資格的中國藥物——醫藥魔方
4.390億美元！阿斯利康完成收購亞力兄(Alexion)：進入罕見病領域，開啟阿斯利康新篇章——生物谷
5.凱風創投王立銘：first-in-class或為偽命題，中國創新藥面臨時代主題切換｜36氪專訪