文|動脈網
166億美元，強生挖到寶了嗎？
去年11月1日，強生宣布以166億美元收購Abiomed全部的股份，且若未來達成既定商業和臨床試驗里程碑，Abiomed的股東還將額外獲得最高每股35美元現金權益。
收購之后，強生在大力推廣Abiomed旗下Impella系列介入式人工心臟（pVAD）的同時，也先后收到了兩張一級召回通知。
據悉，美國藥監局認定的一級召回是最嚴重的召回類型，使用這類被一級召回的設備可能會導致嚴重傷害或死亡。
面對連續兩次一級召回，強生及Abiomed卻顯得胸有成竹，并未將產品全部撤回。強生與Abiomed為何如此有底氣？這兩次召回分別是什么原因？對行業及市場有哪些巨大影響？
撐起Abiomed估值的Impella，連續兩次一級召回
介入式人工心臟是一種創新器械，可通過不同方式增加血液流量，增強血液灌注，減少心肌氧耗，在短期內幫助急性心衰患者增強心臟泵血功能。
與人工心臟產品相比，介入式人工心臟可通過微創介入的方式治療患者，創口更小、傷害更低，在體內運行支持的時間也相對更短，適用于常規治療效果欠佳的急性心肌炎、合并休克的心肌病、頑固性心衰、AMI所致的心源性休克、高危PCI圍術期支持等。
據介紹，介入式人工心臟關聯的心衰，是心臟疾病發展的終末階段，五年死亡率高達30-70%，被公認為是“心血管病領域最后的戰場”。
心衰的危害性及龐大的患者數孕育出了“下一個藍海”。根據公開數據，全球心衰患者近3000萬，我國心衰患者約有1067萬。預計隨著心臟疾病患者的生存期延長、老齡化程度加深，心衰患者數量將持續增長。
市場研究機構ReportLinker發布的數據顯示：全球心衰治療器械市場預計于2025年達到140億美元；中國心衰管理市場規模將超百億。
自從2005年切換到介入式人工心臟賽道，Abiomed就不斷擴展Impella介入式人工心臟的適應癥，并不斷推出新型號產品。截止目前，Impella已成為包含多種型號的系列產品：包括Impella CP、Impella 2.5、Impella 5.0、Impella 5.5、Impella RP。
其中，Impella CP、2.5和5.0、5.5是以主動脈瓣逆行的方式直接從左心室泵血；Impella RP則是通過下腔靜脈插入肺動脈為右心系統血流動力學支持。
在全球市場，受限于介入式人工心臟的高技術門檻，僅有少數企業布局，而且Impella是目前唯一獲得美國FDA批準的經皮心臟泵技術，其他企業的介入式人工心臟還處于研發或臨床注冊階段。
全球唯一獲批的地位，為Abiomed帶來了豐厚利潤。2022年財年，Abiomed營收達10.3億美元，其中來自Impella的收入為9.85億美元，占總營收比例超過95%。可以說，Impella幾乎撐起了Abiomed的全部估值。
另外，憑借Impella系列產品，Abiomed成為美股2009年至2019年間14支十倍醫藥股之一。
近幾個月，撐起Abiomed估值的Impella系列產品連續兩次遭遇一級召回。2023年6月，FDA一級召回Impella 5.5心臟泵，涉及466臺設備；2023年7月，FDA再次一級召回Impella設備。
盡管連續兩次收到一級召回，不過在業內人士看來，Impella的設計并沒有問題，其累計應用超23萬例、獲得臨床與患者的一致認可就是明證。而且，在召回通知中，也并沒有與召回原因有關的死亡事件（臨床事故）。
那么，兩次一級召回到底是什么原因呢？
不懼召回，市場認可的Impella仍在大賣
2023年6月，美國藥監局一級召回配備SmartAssist系統的Impella 5.5，原因是灌注液泄漏導致灌注壓降低，引起設備警報。如果不加以解決，可能會導致心臟泵停止運轉，患者失去治療；如果泵發生故障，處于危急狀況的患者可能進一步惡化，病情加重，甚至導致嚴重傷害或死亡。
對此，Abiomed采用分階段更換的方式，正在召回帶有SmartAssist特定套件的Impella 5.5，替換庫存中所有受影響的泵。同時，Abiomed也表示：“應在操作環節和消毒環節加強管控，按照Instructions for Use（使用說明）嚴格進行操作?！?/p>
根據本次經驗教訓，國內相關企業應盡快固化產品的規范操作，減少因操作不當引起的不良事件。
2023年7月，Impella又一次被美國藥監局一級召回。原因是：對于實施過經導管主動脈置換手術（TAVR）的患者，Impella的旋轉葉輪存在與TAVR植入物（遠端支架）碰撞的風險，碰撞可能損壞或毀壞葉輪葉片。受損的葉輪系統可能減少血流量或停止心臟泵的運行，從而延誤治療或無法為患者提供足夠的血流量支持。對于需要高水平支持的患者而言，沒有足夠的血流量支持，可能會危及生命。另一風險是破碎的葉片碎片可能流入血管系統，引發栓塞。
對此，Abiomed建議醫生注意Impella與TAVR的潛在相互作用；在TAVR患者體內小心放置葉輪系統。同時，Abiomed計劃更新系統指令，并敦促臨床醫生避免在Impella設備旋轉時對其進行重新定位。
但是，Abiomed并不計劃將Impella設備撤回。其在聲明中指出：“這些設備仍然可用，Impella技術可繼續安全地用于植入TAVR瓣膜的患者。”
心嶺邁德評價道：“產品本身沒有問題，主要是手術操作方面導致的本次召回。后續臨床醫生開展相關手術時注意Impella心臟泵與TAVR金屬支架的距離即可。”
豐凱利表示：“我們同樣認為主要是醫生教育和產品使用方面的培訓不足導致的。其實，在豐凱利去年啟動PERSIST-I臨床試驗時就已經注意到該潛在風險，因此在產品使用手冊中已經加入相關風險提示?！?/p>
總的來看，連續兩次一級召回，既沒有影響Impella產品的適應癥、適用范圍，也沒有影響其市場情況，Impella仍在大賣。不過，值得注意的是，在Impella產品接連收到兩張一級召回通知書的同時，國內介入式人工心臟企業正突飛猛進，實現跨越式發展。
國產介入式人工心臟即將批量獲批
介入式人工心臟毫無疑問是高技術、高門檻賽道，但國內仍有一批創新企業布局。其中，心恒睿醫療、核心醫療、通靈仿生、心嶺邁德、生命盾醫療、晟視科技、心擎醫療、豐凱利醫療等企業不僅在資本寒冬期逆勢完成融資，且相關介入式人工心臟推進順利，進展極快。
例如，豐凱利的第一代介入式人工心臟產品SynFlow 3.0已進入臨床試驗階段，于2022年11月完成PERSIST-I臨床試驗，并于去年底進入創新醫療器械特別審查程序，近期將啟動PERSIST-II大規模試驗；
核心醫療自主研發的CorVad介入式心室輔助系統于7月24日成功完成首例臨床試驗手術，并于7月27日進入綠色通道；
生命盾醫療、心擎醫療、晟視科技已完成首次動物實驗；通靈仿生、心嶺邁德即將開展臨床試驗；
剛剛完成融資的心恒睿醫療將加速其OmniHeart經皮心室輔助裝置的注冊臨床……
在技術上，各企業也選擇了不同的技術路線，并通過差異化策略，針對Impella產品表現出的局限性進行了優化、升級。
目前，按照動力裝置的位置不同，介入式人工心臟被分為電機內置和電機外置兩種。已經廣泛應用的Impella 2.5、Impella CP、Impella 5.0采用的是電機內置路線。而處于研發階段的Impella ECP系統采用的是電機外置路線。
其中，生命盾醫療、心嶺邁德等企業布局了電機內置技術路線。心擎醫療、豐凱利醫療布局了電機外置技術路線。部分企業則同時布局了兩種技術路線。
■ 電機內置技術路線
據悉，采取電機內置路線的介入式人工心臟產品，傳動距離更短，振動更小，因而此類介入式人工心臟產品對心肌和心臟瓣膜的損傷更小，流體更穩定，產生的渦流少，對于血細胞的破壞小，溶血和組織損傷風險低。不過，由于電機置于體內，其產品尺寸也更大。
以生命盾醫療為例，其介入式人工心臟的導管外徑為14Fr，可通過經皮股動脈和腋動脈兩個外周路徑進入左心室，提供3.0L/分鐘的平均流量。該產品主要面對高危PCI術中保護和心源性休克兩個適應癥，使用時長為2小時到3天。
在微電機的密封和降溫方面，生命盾醫療采用了創新設計的“非灌注密封”技術方案。據介紹，“非灌注密封”技術方案避免了Impella系列產品可能出現的灌注液泄漏問題，并有助于降低生產工藝難度，縮減成本。在使用過程中，臨床醫生還無需建立體外灌注通路，提升了安全性和操作性。
目前，生命盾醫療介入式人工心臟已完成首次動物實驗。實驗數據顯示：其溶血量遠低于臨床相關值、在泵的關鍵部位沒有血塊或血栓形成、沒有重大臨床并發癥。
同樣布局電機內置路線的通靈仿生也針對性優化了介入式人工心臟產品。其不僅攻克了電機內置+液封技術，還通過優化動力裝置和葉輪設計，對溶血性能進一步提升，使溶血指標大幅優于可接受標準；通過降低溶血，延長介入式人工心臟的治療時間；通過結構優化和材料選型，避免介入式人工心臟在心腔內折斷殘留的風險。
基于在微型電機、低溶血葉輪、液封技術及新型抗凝降溫系統等方面的創新，通靈仿生研發的介入式人工心臟具有溶血低、操作簡便、無體內折斷風險等優點。
■ 電機外置技術路線
相較于電機內置路線，采取電機外置路線的介入式人工心臟產品擁有小尺寸、小創傷、低出血風險、術后創口恢復更加等優勢。不過，其也存在對柔性傳動軸、可折疊葉輪等技術要求高的問題。目前，全球僅少數幾家企業掌握了此類技術。
根據臨床需求，豐凱利醫療同時布局了體內電機技術和體外電機技術。其中，體外電機技術路線產品進展更快。
據介紹，豐凱利醫療體外電機路線的介入式人工心臟產品具有小尺寸、無溫升和易操作的優勢，更適合短期（數小時至數天）臨床使用。同時，由于外置電機可重復使用，其單次手術成本將大幅下降。
目前，豐凱利醫療的第一代介入式人工心臟產品SynFlow 3.0已進入臨床試驗階段，首個臨床適應癥為高危支架手術保護，已完成PERSIST-I臨床試驗，近期將啟動PERSIST-II大規模試驗。
心擎醫療也選擇布局體外電機技術路線。據悉，心擎醫療主要圍繞“創傷性、流量、支持時間”三項核心指標研發介入式人工心臟。其研發的介入式人工心臟介入尺寸為9Fr，可減少血管并發癥；其軟軸與柔性葉輪設計具有優異的通過性，通過主動脈弓及瓣膜無阻力；折疊式葉輪設計則可在更低轉速下提供更大的水力學效果，流量可滿足心源性休克患者。
目前，心擎醫療的NyokAssist介入式人工心臟已在國內完成最終改進后的動物實驗。
除上述企業外，國內其他企業還通過自主原創技術，升級迭代介入式人工心臟。
例如，核心醫療的CorVad介入式人工心臟使用內置軸向雙電機技術，具有尺寸小、流量大、發熱少、使用壽命長、血液相容性好等優點。與海外已上市產品相比，CorVad在同一尺寸導管下擁有更大的流量。目前，CorVad在研有多種型號，為不同流量需求、不同支持時間需求的高危臨床患者，提供滿足中短期循環輔助的全方位治療解決方案。
晟視科技依托其血流動力學數值仿真和實驗模擬測試技術，獨立設計研發出數款中、短期機械循環輔助產品，有效解決該類產品常見的溶血、凝血、長期穩定性差等核心難點技術問題。
心恒睿醫療的介入式人工心臟產品采用高效的流體設計，流量達4.0L/min以上。在血液相容性方面，該產品溶血指數NIH較行業標準降低了90%，對血液的破壞更小。同時，該產品的微型植入電機具有體積小、功率密度高、生物相容性好、可靠性高等優勢，可持續、穩定運轉7天以上。另外，該產品還裝載有智能安全監測系統，通過內置算法可判斷血泵位置及運行狀態，提高產品在非手術室環境（如ICU、轉運）下連續運行的安全性，更好地滿足臨床需求。目前該產品正在申請NMPA創新醫療器械特別審查程序。
截止目前，越來越多的國產介入式人工心臟從動物實驗走向臨床試驗階段，即將批量獲批，這個賽道的比賽才會正式開始。