文｜創瞰巴黎 Agnès Vernet
編輯｜Meister Xia
Philippe Glaser
法國巴斯德研究所生態學研究主任
導讀
抗生素的耐藥性問題，已越來越成為困擾世界各國的一個難題，世衛組織已發出警告：人類即將進入“后抗生素時代”。抗生素的分泌，以及對抗生素耐藥性，是細菌生命活動中的自然現象。細菌為什么產生抗生素耐藥性？其背后的機制是什么？未來可能會出現的耐藥性類型，我們能預測嗎？
一覽：
- 抗生素耐藥性，指細菌在原本足以殺死它的劑量下存活的現象。
- 能導致抗生素耐藥性的基因和生理機制種類繁多。
- 抗生素治療相當于一種“優勝劣汰”的篩選，讓具有耐藥性的細菌存活下來，甚至將耐藥性基因轉移給其他細菌。
- 更好地了解抗生素耐藥性，對于開發更有效的抗生素或聯合治療法至關重要。
抗生素耐藥性，指細菌在原本足以殺死它的劑量下存活的現象，是一個復雜棘手的問題。耐藥性與抗生素分子對微生物的作用方式、微生物的自我保護機制直接相關。能使人類和動物致病的細菌五花八門，對抗它們的抗生素分子也種類繁多。分析二者間在細胞層面和細胞群體層面的相互作用，對于了解抗生素耐藥性至關重要。
01 致病菌的天然屏障
抗生素耐藥性有兩種類型：先天與后天。某些細菌結構本身含有保護層，可對抗外來有毒分子，此既先天的抗生素耐藥性。以萬古霉素為例：這是一種對金黃色葡萄球菌和腸球菌（革蘭氏陽性菌）有效的抗生素，但對于革蘭氏陰性的大腸桿菌或銅綠假單胞菌卻束手無措。革蘭氏陰性菌有雙層膜（肽聚糖層和外膜），可以阻止部分抗生素侵入，萬古霉素只能滲入到兩層膜之間。因此對付這類細菌，必須用能夠穿過雙層膜的分子，如青霉素家族的抗生素。
革蘭氏陽性/陰性的分類源于丹麥細菌學家漢斯·克里斯蒂安·革蘭（Hans-Christian Gram）發明的革蘭氏染色，兩種細菌染色結果不同，正是因為膜結構的差異。
致病菌的抗生素耐藥性越來越高，對人類構成了不可忽視的威脅。曾經對藥物敏感的微生物，現在已經失去了敏感性。細菌有兩種方法保護自己免受外來有毒分子的傷害：一是分裂時積累有利基因突變，改變抗生素的作用靶點或阻止其進入細胞，使其無效。二是通過抗生素耐藥性基因轉移，既通過質粒（染色體或擬核以外的DNA分子，通常為環形）讓一個細胞的DNA片段轉移到另一個細胞中。質粒的基因轉移作用十分驚人，可以在不同物種之間轉移遺傳物質，而且一個質粒能同時攜帶多種耐藥性的基因。一個細菌一旦能獲得這樣的質粒，就會變得具有多重耐藥性。
02 環境作用不可小覷
人類消化系統共生細菌產生抗生素耐藥性的主要原因之一，就是吸收了外來質粒，獲得了耐藥性基因轉移。共生細菌接收到的質粒，不僅含有耐藥性基因，而且不適應腸道生態系統，導致了耐藥性在微生物群中傳播，這無異于形成了“定時炸彈”，其潛在臨床后果尚不明確。
抗生素的藥效如何，與細菌所處的環境也有關系，這意味著實驗室獲得的結果未必全面。某種抗生素在培養皿里能殺死細菌，在患者體內則不一定能，反之亦然。在血液中、尿液中或實驗室環境下，抗生素的療效及其與細菌相互作用的機理都不盡相同。此外，在患者體內的實際環境中，抗生素必然與患者的免疫系統協同作用，共同消滅引發感染病毒，而非“單打獨斗”。巴斯德研究所的Seq2Diag項目等工作就旨在梳理上述因素，以改進臨床診斷。
耐藥性的研究還包括對細菌種群機理的研究。導致一場感染的細菌往往數量龐大，種類多樣，處于多重環境中。當一部分細菌被抗生素消滅，便會釋放出生存空間，讓另一部分細菌會“趁虛而入”，進行繁殖。
對生存空間的爭奪，正是一些天然抗生素和耐藥性基因的起源。鏈霉素等許多用于治療肺結核的抗生素都是從細菌中分離出來的。細菌分泌這些抗生素分子，是為了保護自己的空間，并消滅與它們共存的敏感細菌，獲得更多的空間。也就是說，能合成抗生素的細菌必然對該抗生素具有耐藥性。抗生素的分泌，以及對抗生素耐藥性，是細菌生命活動中的自然現象。
03 未雨綢繆：預測新型耐藥性
如今抗生素耐藥性愈發普遍，讓科學家們苦惱不已。未來可能會出現的耐藥性類型，我們能預測嗎？這個問題很復雜，必須監測流行的菌株、分析其基因組才能得知答案。
具體而言，基因組分析一般指對具有非典型耐藥性特質的細菌進行基因測序。如果耐藥性基因在基因組里找不到，研究者則會分析該物種的進化史，或采取其他方式，試圖解釋該機制。理解機制的成因，理論上有利于預測新抗體的出現。然而，新的耐藥性機制很罕見，而且發現的速度越來越快。世衛組織有一個全球抗微生物藥物耐藥性和使用監測系統 （GLASS），專門負責在低收入國家監測是否出現具有抗生素耐藥性細菌。
法國當前正通過“未來投資計劃”開發一個名為ABRomics的抗生素耐藥性細菌基因組數據庫，匯聚國內發現的所有常見和罕見的耐藥性機制，并實時監測它們的變化和傳播。全球各地許多國家都有類似的數據庫，旨在預測難以治療的菌株的出現。
