界面新聞記者 | 黃華

界面新聞編輯 | 謝欣

7月19日，國內mRNA疫苗三劍客之一的斯微生物天慈工廠暫停試運行，原因系“近期無新冠疫苗生產需求”。同一時間段，該公司注冊腫瘤新抗原mRNA疫苗治療晚期惡性腫瘤的IIT臨床研究的消息隨即傳出。

“新冠去，腫瘤來”，這家國內mRNA領域的代表公司似乎已經越過了一個時代。而這一切，距離它2021年1月獲得新冠mRNA疫苗臨床批件才過去兩年半。當時，斯微生物的新冠mRNA疫苗是國內第二款進入臨床階段的國產新冠mRNA疫苗。首家則是艾博生物。

在新冠疫情出現后，mRNA疫苗成為一個熱詞。在這一領域，艾博生物、斯微生物和麗凡達生物曾被稱為是國產mRNA疫苗三劍客。不過，無論是這三家領頭企業，還是其后許多的國產mRNA企業，至今都沒有在國內實現任何一款mRNA產品的獲批，曾經一個個備受期待的研發管線最終也是逐步銷聲匿跡。

時至今日，這些企業都沒有獲批產品，在研產品中似乎也沒能激起太大水花。除了當前斯微生物承認工廠暫停試運營之外，行業也已經很久沒有傳出更多消息。

而就在本月，全球mRNA巨頭Moderna（美德納）也官宣了在中國的大手筆投資計劃，而在海外巨頭入局后，曾經被廣泛期待、備受資本追捧的國產mRNA企業現在又活的怎么樣？

“消失”的頭號明星

在“三劍客”中，艾博生物曾是最被看好的那個。

艾博生物的創始人是英博。他回國前曾擔任美國Dicerna制藥公司高級科學家、美德納團隊負責人，并曾是生物技術公司Trucode Gene Repair的創始團隊成員并任制劑及產品研發總監，產品覆蓋領域包括腫瘤、疫苗、罕見病等。

在2020年初的新冠疫情早期，艾博生物還只是個幾個人的小公司，隨后，其迅速成為了資本寵兒。

2020年11月，艾博生物完成1.5億人民幣的A輪融資；2021年4月，完成6億人民幣的B輪融資；2021年8月，完成7億美元的C輪融資；2021年11月，完成3億美元的C+輪融資。無論是融資速度還是融資規模，前兩年的艾博生物都可謂是賺足了眼球。

其中，艾博生物在2021年8月的7億美元融資還刷新了中國藥企IPO前的單筆融資記錄，也是艾博生物的“高光時刻”，其“資本跟風的巔峰之作”這一頭銜也由此得名。給艾博生物投錢的C輪融資領投方幾乎囊括了國內創新藥投資的一線陣容，包括淡馬錫（Temasek）、景順發展市場基金（Invesco Developing MarketsFund）、正心谷資本、高瓴創投、云鋒基金、禮來亞洲基金（LAV）、博裕投資等悉數在列。

目前，艾博生物已經有超過500名員工，對于一家尚未實現產品商業化的生物科技公司而言，人數屬實是不少。

在當時，新冠mRNA疫苗ARCoV是眾多資本愿意搶著給艾博生物投資的核心因素，該產品全名為“新型冠狀病毒mRNA疫苗ARCoV”（簡稱“ARCoV疫苗”），由艾博生物與中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院、沃森生物共同開發。這款疫苗曾是中國首個獲批臨床試驗的新冠mRNA疫苗，時間是2020年6月、也是最被看好的一款國產新冠mRNA疫苗。

借助這款產品，艾博生物的合作方——A股上市公司沃森生物的股價曾一度在兩個月時間內從40元/股沖至90元/股。

不過，在開展臨床三期之后，ARCoV疫苗唯一能拿得出手的消息便是，它在2022年10月獲得了印尼的緊急用途許可（EUA），但在國內公開的信息渠道上差不多是音訊全無。在其國內商業化合作方沃森生物的投資者平臺上，至今仍可以經常看到來自二級市場投資者關于這款疫苗進展的憤怒詰問。

ARCoV疫苗銷聲匿跡的原因其實也有跡可循。2022年1月，《柳葉刀-微生物》曾發布艾博生物新冠mRNA疫苗1期臨床試驗數據。1期臨床是一款產品進入臨床試驗中的最初階段。它是基于動物藥理毒理試驗基本成功的基礎，首次應用在人體上，通常用來初步評價新藥的人體耐受性和藥代動力學試驗，也可以看作是給相關產品的成色問題“打個底”。

而就在這篇文章發布后，ARCoV疫苗便開始遭受質疑。原因是，前述文章的試驗結果顯示，安全性方面，接種后56天內，艾博生物新冠mRNA疫苗無嚴重不良事件報告，但出現了一系列輕度或中度的不良事件。其中，發燒是最常見的系統性不良反應，在所有組都出現了。

其實，該研究也同時指出，在所有組中，受試者若是出現發熱反應，絕大部分人的這一癥狀會在接種疫苗后的頭2天內自動消失。并且，所有預期的不良反應發生率在第一次或第二次接種ARCoV疫苗后均是相似的。

不過，“新冠mRNA疫苗的發熱多”顯然在當時嚇壞了諸多投資人。隨后，不僅僅是ARCoV疫苗，新冠mRNA疫苗的發熱反應和安全性問題都被推上風口浪尖。

2022年1月27日的一場由中銀證券組織的電話會上，艾博生物創始人兼首席執行官英博曾回應，ARCoV疫苗發燒率較高系因未向患者提供退燒藥所致。而一起參會的沃森生物副董事長黃鎮的說法也類似，他表示，該試驗1期臨床是在條件最惡劣的情況下得到的結果，本意想最大程度的分析ARCoV疫苗，所以設置了最苛刻的條件，以此可以最大限度找到人體接種后的一些耦合反應和不良反應。

不過，這一說辭似乎也沒有被接受。會議過后，1月28日，沃森生物的股價直接跌到了當月的最低點。并且，在短短4個交易日的上漲后，該公司股價持續下跌直到當年3月上旬。

隨后在2022年5月底，醫學預印本網站medRxiv還曾發布了ARCoV疫苗作為加強針使用的研究數據，這是當時公布的首個國產新冠mRNA疫苗作為加強針使用的研究數據。但研究表示，前述新冠mRNA疫苗當時正在國內外進行3期臨床試驗，本次加強針的臨床研究為3期臨床試驗的一個組成部分，完整的3期臨床試驗結果未公布。

此后，除了在同年9月底宣布印尼的緊急用途許可后，ARCoV疫苗和艾博生物一樣，都仿佛從新冠疫苗的戰場上消失了。

而最新的信息顯示，艾博生物或已把重心轉向了腫瘤領域。

據國家藥監局，今年6月下旬，艾博生物的ABO2011注射液（CXSL2300211）的臨床試驗獲得國家藥監局批準，適應癥為系統化標準治療后進展或轉移的晚期實體瘤。這也應該是艾博生物第二款進入臨床試驗階段的產品。

停產、或是賣身

艾博生物不是這段歷史中唯一曾經揚名立萬的公司。它還有很多同行。除了艾博生物、斯微生物、麗凡達生物，行業內還有美諾恒康、嘉晨西海、星亢原、藍鵲生物、瑞吉生物、海昶生物等等。

其中，剛剛宣布停產的斯微生物和艾博生物的命運存在相似之處。這兩家公司都是在自己的mRNA新冠疫苗獲批臨床試驗之后便受到全市場追捧。而結果也是一樣的，都只在東南亞一國獲得了緊急使用授權（EUA），國內則是再無下文。

斯微生物在2016年成立于上海，全稱為“斯微（上海）生物科技股份有限公司”，創始人、董事長兼首席執行官是李航文。2021年1月，斯微生物的新冠mRNA疫苗獲得臨床試驗批件，成為了國內第二款進入臨床階段的國產新冠mRNA疫苗。2022年12月，斯微生物旗下SW-BIC-213在老撾獲得緊急使用授權（EUA）。

李航文也是科學家出身。他是德州大學MD Anderson癌癥中心腫瘤生物學博士，擁有近20年的生物治療和免疫治療的研發經驗，還曾在國家疾病控制中心開展科學研究與技術開發工作，研究領域包括腫瘤免疫治療、RNA創新疫苗及腫瘤干細胞治療等。

2020年1月，斯微生物與中國疾病預防控制中心、同濟大學附屬東方醫院合作，緊急啟動新冠mRNA疫苗研發項目。該公司也是國內最早向外披露有新冠mRNA疫苗的公司之一。

在最開始，斯微生物的合作方是另一家A股上市公司西藏藥業。而與沃森生物不同的是，西藏藥業不主營疫苗，因此，這筆合作也被理所應當的看做了是西藏藥業的“蹭熱點”行為。

2020年6月，西藏藥業表示，根據新冠疫苗、結合疫苗及流感疫苗的研發進展，將分階段向斯微生物投資3.51億元，獲得上述疫苗的全球獨家開發、生產、使用及商業化授權。這一公告披露后，斯微生物的知名度進一度提升。

在艾博生物、斯微生物之后獲得新冠mRNA疫苗批件的是麗凡達生物，時間為2021年3月。該公司是國內第三家獲得新冠mRNA疫苗臨床批件的公司。

麗凡達生物全稱為“珠海麗凡達生物技術有限公司”，原來是知名醫藥上市公司麗珠集團的參股公司。2021年5月底，艾美疫苗宣布完成收購麗凡達生物50.1546%股權。據麗珠集團2021年半年報告，艾美疫苗的收購對價是4032萬元，艾美疫苗目前在市場的旗號則是“國內最大的民營疫苗公司”。

在發起收購時，艾美疫苗還沒有完成港股上市。而它要在上市前收購麗凡達生物的原因不難揣測。因為除了艾博生物、斯微生物之外，麗凡達生物就是國內僅有的擁有新冠mRNA疫苗臨床批件的企業。在當時，新冠mRNA疫苗還是個非常有吸引力的概念。

不過，收購一年后，艾美疫苗才完成港股上市。并且上市首日，即2022年10月6日，該公司出現破發，盤中一度跌超7%。

今年2有，艾美疫苗宣布，兩款新冠mRNA疫苗在巴基斯坦獲得了臨床批件。6月，艾美疫苗再宣布，二價mRNA變異株疫苗獲批國內臨床。截至目前，該公司的產品依舊處在臨床階段。

同一階段，國內已有16款新冠疫苗獲批上市或納入緊急使用。這一數量甚至高于國家免疫規劃體系內的疫苗種類。因此，對于這些從新冠疫情之中誕生的mRNA疫苗公司而言，要想把故事繼續下去，它們需要新冠以外的產品。

下一戰腫瘤？

和艾博生物一樣，斯微生物和麗凡達生物也在年內更新了產品進度。前者方向是腫瘤，后者方向是狂犬病。和狂犬病疫苗相比，腫瘤治療其實是當前mRNA最為熱門的治療領域。實際上從全球范圍上看，mRNA技術的定位并不是專門用于新冠、或是預防性疫苗，其終局之戰是腫瘤。

今年3月16日，斯微生物宣布，其遞交的編碼細胞因子IL-12的非復制mRNA瘤內注射劑SW0715的新藥臨床試驗申請獲得藥品審評中心（CDE）受理。這也是斯微生物在mRNA腫瘤治療領域，繼2022年在澳大利亞開展mRNA個性化腫瘤疫苗臨床試驗后獲得的中國首個臨床試驗申請受理。

6月初，斯微生物的SW0715臨床試驗申請（IND）獲得臨床試驗默示許可，適應癥為用于治療復發/轉移性晚期惡性實體瘤。這是國內首個獲得國家藥監局批準進入臨床階段的IL-12的非復制mRNA注射液。

據斯微生物6月12日公眾號推文內容，李航文介紹，SW0715注射劑擬用于末線、無有效治療手段的淺表晚期實體瘤（例如黑色素瘤、頭頸癌、乳腺癌），或深層晚期實體瘤（例如非小細胞肺癌、胃癌、結直腸癌等）的治療。

在mRNA腫瘤疫苗方面，剛來到中國的美德納是當之無愧的全球領跑者。在這一領域，莫德納進展較快的主要產品有個性化的癌癥疫苗mRNA-4157、和針對丙酸血癥的系統性細胞療法mRNA-3927。今年2月，mRNA-4157獲美國食品藥品監督管理局（FDA）授予突破性療法認證，成為了全球首個獲此認證的mRNA腫瘤疫苗。這款產品的合作研發方還包括腫瘤巨頭默沙東。它是目前全球腫瘤領域最受關注的產品之一。

此外，拜恩泰科（BioNtech）和羅氏聯合研發的BNT122也是明星產品。它們均處在2期臨床。對比國內，斯微生物的SW0715是進度較快的產品。目前，斯微生物的SW0715尚未有成熟數據發布。但它的進度在本土企業中相對領先的。

艾博生物方面在今年6月下旬接受界面新聞采訪時表示，未來mRNA藥物研發的趨勢大致可分為三大領域，即傳染病防治、腫瘤、蛋白替換療法，蛋白替換療法多應用于罕見病；公司認為腫瘤領域未來前景更大，且是真正實踐通過mRNA顛覆性療法來解決臨床挑戰的領域。

不過，雖然腫瘤是最有吸引力的領域，但從進度上看，新冠意外的傳染病防治卻可能更早迎來突破。

在呼吸系統疫苗產品管線，美德納進程最快的是呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗和流感（Flu）疫苗。在最新的RSV疫苗世界大會和歐洲臨床微生物學與感染病學大會上，美德納展示了更多其針對60歲以上老年人RSV疫苗mRNA-1345的最新數據。并且，美德納的流感疫苗mRNA-1010已經處于3期臨床評估階段。

今年2月，美德納披露了相關數據。數據顯示出幾何平均滴度比符合對兩種甲型流感毒株（A/H1N1、A/H3N2）的優勢，對兩種乙型流感毒株的非劣勢。該公司還在今年第一季度財報中表示，已做好可能在2024年對RSV疫苗mRNA-1345和流感疫苗mRNA-1010進行商業化的準備。

這一發言也意味著，疫苗領域正在加速技術革新，用新一代技術的疫苗取代原有產品的發展思路明顯，其首個突破口可能就是RSV和流感疫苗領域。

不過，發展至今，人類只在對抗新冠的過程中，大規模使用了mRNA疫苗。而國內市場之中，入局流感和RSV疫苗領域的企業都已經不少。并且，現階段國內沒有RSV疫苗，而國內疫苗市場是個相對傳統和保守的市場，它的開拓也不是一件容易的事情。

此外，mRNA技術在蛋白替代療法的研究也已經開始，進度相較于其在腫瘤、傳染性疾病領域更為早期。在研產品之中，輝瑞、羅氏、默沙東、阿斯利康、賽諾菲的身影也均出現了。

其中，阿斯利康和莫德納聯合開發的AZD8601，適應癥為糖尿病潰瘍；Translate Bio的MRT5005（針對囊腫性纖維化；美德納自身還有治療法布里病的mRNA-3630 。在這個方向上，艾博生物也有布局。官網顯示，該公司ABO-3002的肝病科罕見病目前處在臨床前階段。

不過，在這些新方向上，國內的mRNA企業無論是在數量還是進度上，都還遠遠落后，在國外巨頭高調進入中國市場之后，留給他們的時間似乎已經不多了。