文|MedTrend醫趨勢
最近2周，火爆全球的“減肥神藥”GLP-1藥物頻頻登上熱搜，好壞消息參半，吸睛實力十足。
先說壞消息，阿斯利康、輝瑞相繼宣布各放棄一款口服GLP-1藥物的臨床開發，都被認為是及時止損的舉動。
GLP-1藥物被歐盟藥監部門“警告”的消息被瘋狂轉載，甲狀腺癌風險又被提出，雖然沒有致癌“實錘”，但足以引起藥企和消費者的警惕。
好消息是，2023年Q1，禮來替西帕肽、諾和諾德司美格魯肽紛紛大賣，前者更是打敗一眾“前輩”，展現出驚人的增長潛力。
禮來三靶點品種（GIPR/GLP-1R/GCGR）Retatrutide發布驚艷的二期臨床數據，大概可以躋身目前為止減肥效果數據最好的藥物。
GLP-1藥物賺足眼球的背后，無外乎是利益驅動。
近兩年恰逢行業寒冬，業內普遍缺乏熱門靶點的刺激。GLP-1的出現，不僅滿足了吃貨們“躺著減肥”的愿望，更讓相關藥企過足了“躺賺”的癮，禮來、諾和諾德上演的一幕幕造富神話，無不讓人眼紅。
然而，不斷出現的壞消息也在時刻提醒著市場：“蛋糕”雖美味，但不是誰都能吃到。熟悉卷文化的應該可以預料到，看似熱鬧的市場，最后的贏家可能只在起步早、堅持久、實力強的10%之中，甚至更少。
希望今日的GLP-1，不要像昔日PD-1落得“一地雞毛”。
2022年10月，埃隆·馬斯克發文稱，他一個月內減重9公斤，秘訣是定期禁食和使用Wegovy（諾和諾德旗下司美格魯肽）
“卷”狀夢回PD-1，開始向三靶點演進
眾所周知，GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）最早應用于降糖，是治療2型糖尿病的重要靶點之一。
2005年，首個GLP-1RA藥物艾塞那肽獲得FDA批準，至今GLP-1受體激動劑經過了數次迭代，全球已上市超過10款，正在加速替代胰島素的龐大市場。
全球GLP-1上市產品
而GLP-1與減肥的故事起始于2014年。
2014年，第一代GLP-1減肥藥利拉魯肽誕生，被FDA批準用于減重，來自諾和諾德，需要每天注射。
2021年，第二代GLP-1減肥藥司美格魯肽被批準用于減重——就是馬斯克“帶貨”的那一款，同樣來自諾和諾德，不僅減重效果提升，而且給藥頻次減少，僅需每周一次皮下注射，從而引爆市場。
第三代GLP-1減肥藥尚未上市，機制是試圖借助多靶點超越前人，主要功能是降低食欲和增加熱量消耗，其中的代表藥物是替西帕肽（GLP-1/GIP雙靶點抑制劑），來自禮來。目前，替西帕肽減肥適應癥已進入FDA快速通道，很有可能在美國今年獲批。
中山大學附屬醫院翁建平教授團隊的研究發現，GLP-1 受體激動劑可直接作用于脂肪組織、促進脂肪動員和白色脂肪棕色化，從而加快脂肪的“燃燒”利用，達到持續減重的效果
憑借降糖功效加持，以及減肥能力的“解鎖”，GLP-1類藥物創造的奇跡，震驚了整個制藥業。賽道領頭羊禮來、諾和諾德甚至一超多年行業霸主強生、輝瑞等企業，在二級市場一路高歌猛進，形成雙寡頭格局。
截止6月29日，
禮來市值4354億美元；
諾和諾德市值3515億美元；
同期強生市值4235億美元、輝瑞市值2049億美元。
資本市場的信心來源于火爆的銷售數據。
據最新2023Q1披露數據，
諾和諾德司美格魯肽銷售額42億美元（2型糖尿病+減肥適應癥），全年有望突破200億美元（2022年銷售額達109億美元）；
禮來替西帕肽銷售額5.69億美元（僅2型糖尿病適應癥），上市放量速度遠超司美格魯肽。當然這是憑借頭對頭試驗優于前者的成績。
禮來替西帕肽（灰色線）商業化速度遠超過一眾已上市藥物。圖源：諾和諾德官網
替西帕肽的潛力堪用“爆炸”來形容，而且目前僅僅只有 2 型糖尿病單獨適應癥上市。行業盛傳一個預測：替西帕肽峰值銷售額或可達到520億美元，成為有史以來最暢銷的藥物。
金錢的召喚，激活了GLP-1類藥物的迭代速度。全球舞臺上，在禮來與諾和諾德的身后，跟了一幫等著喝湯的“小弟”。
根據醫藥魔方NextPharma數據庫，目前全球有超過150款GLP-1新藥在研，藥物機制仍處于迭代階段。
此外，更新一代的產品正在研發的路上。禮來GLP-1R/GIPR/GCGR三重激動劑最新二期臨床數據顯示，經過48周的治療，平均體重下降24%。不少人評價"這是以前從未見過的療效”。甚至稱"減肥手術已經過時了"。
小分子藥也是該賽道的重要參與者，仿佛打開了GLP-1的平行世界。對于需要長期管理的慢病治療，口服藥物無疑具有難以匹敵的依從性優勢，諾和諾德也為此開發了口服司美格魯肽（Rybelsus）。
禮來緊跟口服賽道。6月，禮來公布了口服GLP-1受體激動劑Orforglipron用于治療肥胖的最新II期數據。在最高劑量用藥36周后，幫助肥胖者平均減重14.7%，這一效果可與司美格魯肽注射劑68周治療效果相媲美。
可見，參賽者正在從長效給藥、更方便的劑型、更優的降糖效果、更高的安全性等多方面聯合發力。
據藥智數據統計，全球GLP-1靶點在研管線有184項，其中單靶點的藥物有97項，雙靶點的有60項，三靶點有21項，多靶點的有6項
輝瑞、AZ折戟，“黑框警告”擋不住銷量
海外選手展示出的超強實力，卷高了門檻，如今如果療效達不到15%，連GLP-1的基本門檻都不好意思進來。
看清了這一點之后，就可以理解近期阿斯利康、輝瑞的相繼退出事件了。
6月26日，輝瑞宣布終止每日一次口服GLP-1R激動劑Lotiglipon的開發，但是會繼續推進另一款每日兩次口服GLP-1R激動劑Danuglipron的臨床開發計劃。
這一決定讓原本在小分子GLP-1領域領先的輝瑞掉隊，而且剩下的Danuglipron有效性并沒有特別突出的表現，這在GLP-1卷到飛起的競爭環境中，前景并不樂觀。
輝瑞并不是個例。
今年，阿斯利康已先后宣布放棄兩款GLP-1藥物的臨床開發，原因無他，均是自認為卷不過他人。其中
GCGR/GLP-1R雙重激動劑Cotadutide開發終止的原因是其降糖減重效果僅與老藥利拉魯肽相近，競爭力不強；
口服GLP-1R激動劑AZD0186開發終止的原因是“療效和耐受性未能優于目前正在開發或已經上市的其他藥物”。
接連兩個制藥巨頭受挫的消息無疑給火熱的GLP-1賽道澆了一盆冷水，且兩者都是口服藥，這給在做GLP-1單靶點的藥企不小的壓力。
除此之外，還有更大的風險亮起了紅燈。
近日，在藥物警戒風險評估委員會的建議下，歐洲藥品管理局（EMA）發布了GLP-1類藥物的安全信號——具有潛在的甲狀腺癌風險。
比如司美格魯肽，在臨床前期實驗中，就出現了導致嚙齒動物甲狀腺C細胞腫瘤發病率增加的情況，正因如此，FDA在該藥品說明書上打上了“黑框警告”，以提示甲狀腺癌風險。
但從司美格魯肽如今的銷量表現來看，“黑框警告”擋不住想瘦的心。至于甲狀腺癌風險，也需要更多更直接的真實世界研究作為依據。
國內尚無GLP-1減肥藥獲批，落后者前景堪憂
回到國內來看，龐大的減肥市場下，國內尚無GLP-1減重適應癥獲批，一個巨大的藍海市場還沒有真正啟動。
誰能搶先吃到最大的蛋糕？
細看在研產品，據中信證券數據，截至今年4月初，國內處于臨床階段GLP-1類藥物共有30款，但大部分都是單靶點。
其中，第一代GLP-1，利拉魯肽國內專利已經過期，仿制門檻最低，正大天晴、翰宇醫藥、通化東寶等20家企業均已提交生物類似藥的上市申請。
其中，華東醫藥全資子公司杭州中美華東進度領先，2型糖尿病患者控制血糖的上市許可申請獲得批準；其減肥適應癥的上市申請也于2022年7月獲CDE受理。
第二代GLP-1，諾和諾德司美格魯肽專利將于2026年3月到期，其減重適應癥的上市申請已于6月3日獲得國內受理，有望率先獲批。
國內企業，杭州九源基因、麗珠集團、華東醫藥、珠海聯邦制藥等都處于臨床階段，靜待專利過期。
第三代多靶點GLP-1，國內僅有信達生物從禮來引進的GLP-1R/GCGR雙激動劑進入臨床III期（信達預計最快今年末提交上市申請）。其他國內管線都處于臨床早期，包括恒瑞、博瑞生物、東陽光藥、豪森藥業、鴻運華寧等。禮來三靶點激動劑LY3437943于近日在中國獲批臨床。
GLP-1RA小分子方面，國產布局藥企近10家，包括碩迪生物、信立泰、齊魯銳格等，其中華東醫藥進度最快，自2020年11月進入II期臨床。6月28日，禮來小分子口服GLP-1受體激動劑Orforglipron在中國獲批臨床。
需要注意的是，減肥藥兼具消費屬性，拿證只是第一關，先發優勢是塑造品牌認知的關鍵一環。
截至目前，國產GLP-1管線至少有20家還處于臨床I期，面臨的未來不可謂不殘酷。
據諾和諾德公告，目前國內市場GLP-1受體激動劑處方滲透率低，僅為2%。眾多企業前赴后繼。
但PD-1的“黃粱一夢”就在眼前。
6月28日，譽衡藥業發布公告稱，公司擬將持有的子公司譽衡生物42.12%股權對外轉讓，轉讓價格僅為2.4億元，算是徹底清倉式的出局，后者的核心資產就是一款PD-1，市場對于后來者向來殘忍，及時止損出局是一個“壯士斷腕”的無奈卻又必然的選擇。
速度在藥物開發競爭中是至關重要的因素，特別是在兼具消費醫療屬性的GLP-1賽道。對于希望接機翻身的Biotech來說，如何布局后續的商業化路徑？對于不想錯過熱點的大藥企來說，如何在激烈的競爭環境下平衡資源投入？
希望PD-1的現實不會照進GLP-1。
附：主要GLP-1藥物臨床數據對比
