文|氨基觀察 方濤之
對于一項新技術來說，其成長的過程中必定充滿了不確定性。
然而，在資本熱潮的推波助瀾階段，新技術的不確定性往往會被選擇性忽視。由此帶來的后果便是，新技術失敗的風險也將成倍聚集。
溶瘤病毒領域明星公司Oncorus，就是這樣的一個例子。
在2015年首款溶瘤病毒療法獲批上市后，溶瘤病毒領域的明星公司Oncorus也受到了資本的狂熱追捧，即便公司產品仍處于臨床前、成藥性未被驗證時，投資者就愿意重金押注：
2016年7月，公司A輪融資獲得6100萬美元；
2019年8月，Oncorus宣布獲7950萬美元B輪融資，
2020年10月，Oncorus股在納斯達克掛牌上市
巔峰時期，Oncorus市值近10億美元。而在當時，公司的管線僅僅處于1期臨床階段。事后來看，Oncorus沒有成為價值創造者。
因為資金運轉困難，Oncorus于日前砍掉核心產品，重新調整公司研發方向后，Oncorus曾經的擁躉者四散而去。如今的Oncorus股價僅剩0.13美元/股，走到了摘牌退市的邊緣。
那么，落到如此境地，是Oncorus做錯了什么嗎？看上去并沒有。創新藥研發，本就是一個不斷嘗試不斷失敗，再不斷修正錯誤，最后走向成功的過程。
只不過，在資本的簇擁下，Oncorus的爆火與失落都不再由自己決定。
01 溶瘤病毒的狂想曲
讓Oncorus備受市場關注的，是溶瘤病毒療法。所謂溶瘤病毒療法，可以簡單理解成“特洛伊木馬”。
研究人員對病毒進行減毒、靶向處理，使病毒進入腫瘤細胞內部不斷復制。
進入腫瘤的溶瘤病毒可以供具有溶瘤作用的毒素分子殺傷腫瘤細胞，同時還可以釋放胞內抗原，使抗原刺激免疫系統產生先天性免疫應答，消除殘余的癌細胞，以內外夾擊之勢對抗狡猾的癌細胞。
早在2004年，首款溶瘤病毒療法就在拉脫維亞獲批上市。不過，由于療效一般，這款藥物的獲批并沒能引爆溶瘤病毒療法熱潮。
直到2015年，安進的溶瘤病毒療法T-Vec獲批上市，成為美國首個獲批的溶瘤病毒療法，溶瘤病毒的概念才開始逐漸火熱。
同時，隨著PD-1抑制劑開始嶄露頭角，與PD-抑制劑聯用具有巨大潛力的溶瘤病毒療法，進一步吸引了不少關注。
我們知道，到達腫瘤細胞的溶瘤病毒，會在腫瘤細胞內大量復制并裂解，釋放的病毒顆粒會進一步感染周圍的腫瘤細胞，觸發身體的免疫系統攻擊腫瘤，從而將“冷腫瘤”變為“熱腫瘤”。
而PD-1單藥效果相對有限，大部分癌種僅有20%-30%的患者存在免疫應答。問題之一就在于，“冷腫瘤”抑制了免疫檢查點的作用。這也就決定了，其和PD-1抑制劑聯用會有很好的效果。
鑒于溶瘤病毒展示出的潛力，海外大藥企紛紛布局溶瘤病毒。
2016年BMS以9.36億美元獲得Psioxus Therapeutics開發的NG-348的全球商業許可；2018年2月默沙東3.94億美元收購Viralytics；2018年5月強生以10.4億美元收購BeneVir......
在溶瘤病毒療法的熱潮中，Oncorus也受到了前所未有的追捧。
02 Oncorus的高光前半生
將時間拉回到2015年，一些嗅覺敏銳的人，嗅到了潛藏在溶瘤病毒領域的機會。比如藍鳥生物的前CSO Mitchell Finer，其在2015年成立了Oncorus公司。
當時，圍繞著溶瘤病毒療法，Oncorus公司建立了單純皰疹病毒（HSV）技術平臺，其能夠將健康細胞中存在但腫瘤細胞中不存在的微RNA ( miRNA) 結合位點，整合到HSV復制必須的基因中，使得這些HSV病毒只在腫瘤細胞中復制，而不會在健康組織中復制。
Oncorus公司希望借此平臺，克服溶瘤病毒療法療效和安全性難兩全的問題。
ONCR-177是基于這個平臺研發的一款溶瘤病毒療法，它攜帶IL-12、CCL4、FLT3L、CTLA-4和PD-1拮抗劑五種轉基因，能夠刺激人體多種免疫反應。早期的臨床前期數據顯示，ONCR-177對小鼠黑色素瘤、淋巴瘤以及結腸癌瘤均有積極的治療作用。
憑借著HSV技術平臺的想象空間，2016年Oncorus被納入美國FierceBiotech網站評選的最“猛”的15家醫療技術公司（Fierce 15）。
這一榜單，暗含著對未來幾年醫藥創新方向的預測，一些成長性較高的創新藥企，例如Bluebird、CRISPR Therapeutics等Biotch都曾是Fierce 15的入選企業。
到了2017年，在BioSpace評出的2017年度全美20家新興生命科學公司的名單中，Oncorus再次上榜位。
這時的Oncorus是當之無愧的明星企業。
光環加身的Oncorus也吸引了大藥企默沙東的注意。2020年7月，默沙東與Oncorus公司開展臨床試驗合作，以評估 Oncorus的ONCR-177聯合K藥治療晚期和/或難治性皮膚、皮下或轉移性淋巴結實體瘤患者的效果。
借著這股勢頭，2020年10月，Oncorus成功登錄納斯達克，發行價為15 美元/股。而在巔峰時期，Oncorus股價曾達到36美元/股，市值近10億美元。
從拿獎拿到手軟，到收獲大藥企的關注，再到成功上市，Oncorus前半生過得順風順水。
03 倒在黎明前的明星公司
或許，也是資本的推波助瀾，Oncorus加速向前。但溶瘤病毒病毒這一賽道依然處于早期階段，盲目樂觀的結果或許是慘痛的。Oncorus最終的命運是高開低走，打擊不斷而來。
率先而至的沖擊是，公司的拳頭產品ONCR-177，臨床數據不及預期。
2021年11月，Oncorus在SITC上公布了ONCR-177的一期臨床數據。在8例使用2期推薦劑量單藥治療4周的患者中，只有1例患者出現了PR（部分緩解），1例SD（疾病穩定），剩下的6位患者都出現了疾病進展。
對ONCR-1771的這一早期臨床表現，投資者顯然并不滿意。所以在數據公布后，公司股價大跌45.49%。
當然了，考慮到這項臨床試驗入組患者的大部分都是晚期末線病人，并且試驗也處于相當早期的階段，所以并不能因此對ONCR-1771的效果妄下定論。
不過真正讓投資者恐慌的是，Oncorus本應在2022年第三季度公布的ONCR-177最新Ⅰ期數據，卻并沒有如期而至。相反，投資者卻等來的卻是ONCR-177項目被砍掉的消息。
2022年11月，Oncorus表示由于現金流緊張，將砍掉ONCR-177項目。事實上，Oncorus放棄的不僅僅是ONCR-1771項目，而是HSV技術平臺。
Oncorus的研發重點已經轉移到了升級版的溶瘤病毒研發平臺--自擴增RNA平臺。自擴增RNA平臺可以將殺死癌細胞的病毒RNA基因組封裝在脂質納米顆粒或 LNP 中，從而創建 vRNA/LNP免疫療法。
理論上來說，LNP應該會比天然病毒衣殼具有更低的免疫原性，能夠避開宿主免疫反應，將藥物帶到腫瘤部位。
基于這一平臺，Oncorus研發了ONCR-021 和 ONCR-788。Oncorus表示將于2023年年中提交ONCR-021 的臨床試驗申請。在一些人看來這款產品，有可能會改變Oncorus的命運。
遺憾的是，資本市場并沒有給Oncorus更多的試錯機會。在現金流短缺的情況下，Oncorus已經沒有資金繼續支撐ONCR-021的臨床試驗。
6月1日，為了應對籌集額外資金等方面的挑戰，Oncorus宣董事會已批準裁員約55名員工，其中甚至還包括公司的核心高管CEO、COO、CMO。這基本上意味著，Oncorus已經成為一個空殼公司。
此外，Oncorus董事會于6月16日批準了公司的清算計劃，Oncorus的股票定于2023年6月20日停牌。如今，Oncorus股價僅剩0.13美元/股，公司市值也縮水至343萬美元。
裁員、砍管線、退市，一家曾經的明星公司就此走到了生命的終點。
04 錯失溶瘤病毒療法的時代
Oncorus如今的結局也并不完全出乎意料，因為當下整個溶瘤病毒的賽道發展都不算順利。
目前，全球范圍內獲批的溶瘤病毒藥物僅有4款，而這四款藥物上市后的表現都較為一般。
拿安進的溶瘤病毒產品T-VEC來說，其在上市后的銷售額不及預期。2017年，T-VEC的銷售額僅為 4233 萬美元。
這一溶瘤病毒產品銷量不佳背后的原因在于，T-VEC全身活性有限療效一般，并且適應癥狹小，只在于黑色素瘤這單一瘤種之上。
即便是聯合K藥，T-VEC的表現也并不算太好。在一項T-VEC聯合K藥治療不可切除皮膚黑色素瘤的III期臨床試驗中，盡管T-VEC組的PFS在數值上高于安慰劑組（14.3個月vs 8.5個月），但中位PFS沒有顯著改善，研究組之間的OS差異也并不顯著。
事實上，雖然經過幾十年的探索，但如今的溶瘤病毒療法仍然有一些難關有待突破。
比如，病毒的遞送一直以來都是個難解決的問題。雖然溶瘤病毒經過改造，已經成為了病毒戰士，但在免疫系統眼里，溶瘤病毒還是敵人。
所以當溶瘤病毒經系統給藥到達血液后，免疫系統會快速捕獲并吞噬溶瘤病毒，這也就使得真正能發揮作用的溶瘤病毒并不多。
除此之外，溶瘤病毒還存在著瘤內給藥困難、缺乏生物標志物等難題。
當然了，這也并不意味著溶瘤病毒領域不存在機會。目前仍然有不少玩家在這一領域不斷探索。
僅在國內，就有樂普生物、阿諾醫藥、康弘藥業、濱會生物、中生集團、亦諾微等眾多玩家的溶瘤病毒療法，處于臨床研發階段。
科學的發展向來是螺旋上升的，相信只要仍然有玩家在這一領域不斷深耕，溶瘤病毒療法就還存在著逆襲的機會。
但很遺憾，這一切，已經不屬于Oncorus。