文|氨基觀察

一個不變的歷史規律是，新的競爭關系必然帶來新的爭斗規則。國內外藥物上市時間差迅速縮小，給國內藥企帶來挑戰是方方面面的。

例如在HER-2 ADC領域，國產藥物就面臨兩難的局面。

當前，雖然DS-8201已經上市，但在國內的臨床指南中T-DM1推薦級別高于DS-8201。在這一背景下，志向遠大的國產HER-2 ADC如何開展頭對頭臨床，無疑犯了難。

選擇和T-DM1做頭對頭臨床試驗，所花費的成本更低、成功率也更高。但倘若國內乳腺癌臨床治療指南中DS-8201正式取代T-DM1成為“標準療法”，這一臨床試驗數據可能不被監管所認可。

選擇和DS-8201頭對頭，風險更大不說，即便臨床成功還面臨一個額外難題：價格極高的DS-8201，會在什么時候成為CSCO指南優先推薦的標準療法？

總而言之，不論哪種選擇都有風險。

事實上，這樣的兩難選擇，并非只有國內HER-2 ADC需要面對。

在新療法新藥層出不窮，疾病臨治療床指南不斷更新的背景下，不少藥物都將面臨著相同的臨床考驗。

01 遲來的頭對頭臨床試驗

如何證明一款藥物的價值？或許，沒有比頭對頭臨床試驗更為直觀的方法了。

在內卷的HER-2 ADC領域，有一些國內藥企開始行動起來，去挑戰二代HER-2 ADC領域曾經的王者T-DM1。

3月6日，復星醫藥在clinicaltrials上登記了一項三期臨床試驗，比較兩款HER-2 ADC藥物FS-1502與T-DM1，在HER-2陽性晚期乳腺癌患者中的效果和安全性。

緊隨復星醫藥之后的挑戰者是科倫博泰。

近日，科倫博泰開展了一項HER-2 ADC藥物A166，二線治療HER-2陽性不可切除或轉移性乳腺癌的三期臨床試驗。在這項臨床試驗中，對照組同樣選擇了T-DM1。

倘若在幾年前，這樣的臨床試驗無疑會讓投資者對于國內HER-2 ADC信心大漲。但今時今日，這樣的臨床試驗，很難再刺激到投資者的神經。

原因在于，HER-2 ADC時代已經變了。

在頭對頭臨床試驗中，DS-8201效果完虐T-DM1。在2022版的NCCN乳腺癌指南，對于HER-2陽性乳腺癌的晚期治療，DS-8201的已經取代了T-DM1成為一級推薦藥物。

這也意味著，國產HER-2 ADC若想推開美國市場的大門，必須與現在的標準療法也就是DS-8201進行頭對頭臨床試驗，而不是T-DM1。

雖然，在國內2023年中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌臨床治療指南中，HER-2陽性晚期乳腺癌的Ⅰ級推薦藥物仍然是吡咯替尼和T-DM1，但這項頭對頭臨床試驗在國內的意義也仍然有限。

一方面，國內HER2 ADC玩家眾多，在這項頭對頭臨床試驗完成之后，國內HER2 ADC仍然要面對內卷的競爭格局。

另一方面，DS-8201已在國內獲批上市HER2陽性乳腺癌的二、三線治療。一旦DS-8201進入國內乳腺癌臨床治療指南的一級推薦，可能出現臨床試驗結果不被監管認可的情況。

即便如此，國內玩家還是義無反顧的選擇與T-DM1開展頭對頭臨床試驗，顯然它們有著自己的思量。

02 國產HER-2 ADC的艱難抉擇

對于希望在國內市場大展拳腳的HER-2ADC來說，選擇頭對頭對象是一個難題。

眾所周知，DS-8201是HER2 ADC領域的最強王者，與其進行頭對頭臨床試驗最有說服力。

但問題在于，DS-8201雖然如日中天，但在國內什么時候能夠被調入CSCO指南的一級推薦成為標準療法，還是個未知數。

CSCO指南的制定需要兼顧地區發展差異、藥物和診療手段的可及性。證據級別高、可及性好的方案，才會被作為一級推薦。

拿T-DM1來說，雖然早在2020年初獲批上市，但直到兩年后，T-DM1才降價被納入醫保，隨著藥物可及性提高，T-DM1在2023年被調入CSCO指南治療HER2陽性晚期乳腺癌的一級推薦。

反觀DS-8201，雖然其療效確證，但高昂的價格決定了其可及性并不高。當下DS-8201價格昂貴。6月9日，DS-8201 在內地掛網定價為9432元/100 mg。以此計算，55 kg患者年治療費用高達50萬元。

從這個角度來看，DS-8201何時能被納入國內乳腺癌臨床指南一級推薦，尚且不可知。

而在監管機構雖然要求新藥要與標準療法進行頭對頭試驗，但如何定義標準療法，尚沒有全球統一的標準。

通常情況，是指已經獲得當地藥監部門的批準，并被現行指南和臨床實踐接受的治療方案。

這也意味著，當下A166只需要頭對頭勝過T-DM1，便可獲得不小的想象空間。

更何況，和DS-8201頭對頭臨床試驗，絕對是個耗財耗力的大工程。

正如上文所說，DS-8201年用藥費用達到50萬元。在第一三共開展的名為DESTINY-Breast03的臨床試驗中，使用DS-8201患者的總生存期超兩年。這意味著，為一個患者購買對照藥物上就要花去一百多萬。

根據三期臨床試驗納入的患者體量來看，國內至少要在這一項臨床試驗投入數億元。

當然，用錢能解決的問題都不是問題。更關鍵的一點在于，國產HER-2 ADC能否打贏DS-8201。悲觀情況下，大力付出卻換來臨床失敗的結果也并非不可能。

綜合利弊，選擇T-DM1作為對照組，看起來是更一個折中的辦法。

03 不斷加大的臨床挑戰

HER-2ADC在國內的困擾，某種程度上也是其它藥物會面臨的窘境。

在創新藥大時代，新藥上市速度加快，適應癥的標準療法不斷發生變化。這意味著，一旦臨床設計出現問題，原有的臨床試驗數據可能不被監管機構認可。

在康寧杰瑞身上，就發生了類似事件。

5月19日，康寧杰瑞的PD-L1/CTLA-4雙抗KN046，治療晚期鱗狀NSCLC患者的III期臨床試驗暫未達到OS終點，因此未能成功完成揭盲，產品上市進度被推遲。

在部分投資者看來，這一情況的出現主要是因為康寧杰瑞在臨床設計上不具備前瞻性。

在這項臨床試驗進行之初，康寧杰瑞選擇了安慰劑+化療作為對照組。但當時K藥已經獲批鱗狀NSCLC一線治療適應癥，并且有足夠的信息判斷后續會有不少PD-1藥物沖擊同一適應癥。

在這種情況下，KN046仍然選擇以化療和安慰劑作對照。在藥物療效不佳的情況下，患者自然會選擇效果更好的PD-1藥物。對手變強了，KN046達到臨床終點的難度自然也變大了。

本質上，這類事情發生的原因在于，國內外藥物上市時間差迅速縮小。

過去，國內的創新藥發展和海外有著較大的時間差。國內可以follow海外藥物，通過對國內的原有療法降維打擊，以實現藥物快速上市。

但是，當下國內外藥物上市時間趨同，這就可能導致一款藥物在開展臨床試驗時，對照組還是標準療法，但試驗進行到一半對照組突然不符合要求了，藥物也因此陷入進退兩難的境地。并且可以確定，在創新藥飛速發展的背景之下，類似的事情還會發生。

那么，藥企該如何盡可能避免自己陷入這樣的尷尬境地？