文|氨基觀察

中國創新藥企們集結在新的十字路口，對減肥藥市場發起總攻。

他們之中，既有信達生物這樣被稱之為bioPharma的信達生物，也有恒瑞醫藥等中國資歷最老的藥廠，甚至還有剛剛成立不久的“年輕人”，比如圣諾醫藥。

6月5日，圣諾醫藥了公布siRNA藥物STP705，用于成人腹部減脂醫學美容治療的 I期臨床試驗中期數據。

一直以來，siRNA主要在各類腫瘤、心血管疾病和代謝類疾病中展開探索，在醫美領域的應用可以說是別開生面。

這也由此反映出，入局者們在各個層面展開競爭。

這或許也意味著，減肥藥的創新浪潮會持續很久。它不會一蹴而就，而是由多個小浪潮逐步向前，最終構成一個完整的大浪潮。

不同企業契機不相同，命運也不會完全相似。正如siRNA在減肥領域的新探索一樣，目前還沒有人知道它的未來會走向何方。

01 精準高效的減脂藥物

小干擾RNA（small interfering RNA，siRNA），是一種具有20-25個核苷酸的雙鏈RNA，能干擾沉默mRNA翻譯，從而阻止目標蛋白產生。

圣諾醫藥的STP705，可以同時沉默TGF-β1和COX-2兩種基因。

轉化生長因子β1（TGF-β1）和環加氧酯酶-2（COX-2）都是在癌癥中有重要作用的細胞因子，TGF-β1可以調節細胞增值、分化和凋亡，COX-2會促進炎癥和增殖介質發生。

二者可以相互調節。COX-2表達量的減少，會抑制TGF-β1激活通路；TGF-β1基因被沉默時，COX-2表達水平也下降。

一開始，STP705的應用領域是腫瘤，不過后來被擴展到了增生性瘢痕（HS）的治療。

因為TGF-β1也被發現與細胞纖維化有關。在TGF-β1過表達時，會促進膠原蛋白表達，不能被體內的膠原酶及時降解，造成膠原蛋白堆積，從而產生細胞纖維化，最終誘導疤痕的增生。

在研究過程中發現，STP705在沉默TGF-β1和COX2時，似乎能減少更多的膠原蛋白表達，明顯降低了膠原蛋白的沉積。

也正是這項研究成果，啟發了STP705在減肥領的使用，因為肥胖的主要特征之一就是膠原蛋白在脂肪組織中的沉積。

理論上，通過局部注射，將STP705注入到脂肪組織細胞中，TGF-β1和COX2基因被沉默，細胞中膠原蛋白的表達減少，膠原酶的降解作用效果增加，就可以起到減脂作用。

與當前火熱的多肽類藥物相比，STP705提供了另一種減肥的方式。或許，小核酸藥物具有獨特的優勢。

siRNA藥物的靶向方式為堿基配對，不需要特異性識別大分子蛋白的空間結構和氨基酸序列，結合效率高。

根據研究者的評估，隨機設計的siRNA有11%~18%的機率可達到90%~95%的沉默效果，58%-78%的機率能達到50%的沉默效果。

同時這種堿基配對的方式只能沉默同源基因，對無關基因沒有影響。在siRNA序列中配對的19~21nt中僅需改變一個核苷酸，就可使該siRNA消除靶基因的沉默效應。

簡單來說，與多肽或抗體類藥物相比，siRNA藥物STP705更加精準高效，并且還有產業化和依從性層面的優勢。

02 產業化優勢與高依從性

當前大火的司美格魯肽是多肽類藥物，一直都受到產能不足的限制。

因為多肽類藥物生產時間長，而且合成過程中產生的雜質對多肽的化學和物理穩定性都會產生影響，甚至可能會影響產品的免疫原性。因此，對純化的要求更高，在制造過程中，下游加工占總成本的很大一部分。

siRNA藥物在合成工藝上比較簡單，使用化學合成的方法總制備時間為4-14天，且不涉及表達與純化過程，與多肽類藥物相比生產成本低。

而依從性方面，GLP-1藥物雖然最新的研發結果已經到口服階段，但目前獲批上市的還是注射劑類藥物，且需要每周注射一次。

siRNA受惠于基因沉默的機理，在細胞質內能長期具有活性，給藥間隔時間都較長。

目前已經上市的幾款siRNA給藥間隔都在20天以上，其中最長給藥時間間隔為3個月。

臨床試驗時，STP705的注射間隔為28天。

而Alnylam在研的INHBE通過肝臟IKARIA技術平臺，將擁有更長的活性半衰期，具有每年給藥1次的潛力。

毫無疑問的，比起需要頻繁給藥的GLP-1藥物，siRNA藥物的患者依從性會更好，畢竟一針注射劑就可以使用一個月。

顯而易見的一點是，在生產效率、成本和患者依從性上，siRNA藥物明顯優于多肽類藥物。

當然，上述潛在優勢都是理論可能，一切還需要探索者們用臨床數據來證明自己。

03 剛剛起步的快捷通道

從藥物的機制來講，siRNA具有明顯優勢，不過臨床表現還未有定論。

圣諾醫藥公布的Ⅰ期臨床結果，只證明了在6位受試者（42個組織樣本）中沒有出現明顯的不良事件，且顯示出脂肪重塑的組織學證據，具體的減重效果尚無數據公布。

不僅STP705如此，siRNA藥物的領頭羊Alnylam對siRNA在肥胖領域的應用也尚處于臨床前研究階段。

Alnylam雖然發現INHBE基因的罕見突變可以用于減肥，但還沒有找到合適的siRNA化合物形態。

siRNA藥物在減肥領域進展緩慢與其性質有關。

siRNA藥物的作用位點是細胞質，但其本身擁有負電荷，無法自主的穿過生物膜，只能通過胞吞作用發揮機制。在胞吞轉運過程中，siRNA會被送入溶酶體中降解，這大大限制了siRNA的藥物效應。

除了進入細胞困難，siRNA通過靜脈注射全身給藥也受到限制，因為分子量小，在血漿中的半衰期只有5-10分鐘，siRNA必須通過修飾和載體的保護才能送達目標組織，而目前的遞送載體大多會被肝臟和腎臟阻攔。

所以siRNA藥物靶點仍主要局限于肝臟和腎臟中，尤其是在降脂降壓等慢性病領域。適應癥更多集中在遺傳病、罕見病以及個別肝臟相關慢性疾病，覆蓋患者群體規模較小。

在減肥領域，siRNA藥物的發展才剛剛起步。

STP705能進入Ⅰ期臨床，還要歸因于圣諾醫藥的載體平臺使用的是多肽納米顆粒（PNP）技術。

PNP是由人工設計和合成的組氨酸和賴氨酸組成。藥物納米顆粒通過細胞的內吞作用進入細胞后，由于內含體具有酸性，與弱堿性的組氨酸反應溶解，將siRNA釋放到細胞內。

這項技術原本因為只能用于局部注射給藥而不被看好，但對于腹部脂肪減重而言可以說是恰到好處，STP705可以直接注射到下腹部區域發揮作用，無需解決肝臟和腎臟屏障的問題。

并且，STP705已經在皮膚癌和增生性瘢痕的臨床中展現了一定有效性和安全性，大大提升了成藥的效率。

也正因此，STP705推動了小核酸藥物在減肥藥領域的進程。但正如上文所說，一切都才剛剛開始，謎底還有待揭曉。