文|動脈網
“3月份以來，各地過來考察的園區數量明顯增加了。”一位動物實驗機構的負責人告訴動脈網。他所在的實驗機構主要基于實驗豬、實驗犬等大型實驗動物，幫助創新醫療器械企業完成臨床前的安全性評價，前不久接受了沿海一家園區基金的投資，即將在當地搭建新的分支機構。
這位負責人表示，伴隨監管規則持續完善，此前零散的動物實驗服務方式正被規?；?、標準化服務商所取代，加之增量創新醫療器械進入產品合規的關鍵時期，帶來市場需求的快速擴張，實驗動物平臺展示了前所未有的商業價值。
一位生物醫藥產業園區的招商負責人也告訴動脈網，3月，他所在園區的基金完成了對北京一家非人靈長類實驗動物平臺的投資，后者將受托管理由園區出資建設的動物實驗平臺?！拔覀儧Q定將平臺運營交給專門的商業化團隊，”他表示，“一方面可以為園區企業提供更高效的相關研發外包服務，另一方面也是希望相對成熟的實驗動物平臺公司能聚攏產業鏈上下游資源，激活園區的研發生態?！?/p>
而在國內更多的生物醫藥產業園區，實驗動物平臺作為曾經被忽略的研發生態最后一塊拼圖，正在被爭相引入，甚至自主加速構建。比如，2月，賽業生物入駐廣東醫谷，與后者建立戰略合作，打造基因治療藥物篩選公共技術服務平臺；位于亦創高科創新科技園的Bio-Work加速器實驗動物平臺取得《實驗動物使用許可證》。再如，深圳市南山區某基金入股，引入一家無菌小鼠企業，填補了區域內高端實驗動物總部空白。
一時間，實驗動物平臺成為生物醫藥產業上游十分搶手的稀缺資源。
實驗動物平臺遭瘋搶
直接投資，是產業園區搶奪實驗動物平臺資源最簡單、常見的方式。僅在3月至4月間，來自上海、蘇州、海南等地生物醫藥產業園區的基金，就相繼入股各個細分領域的龍頭實驗動物平臺。
3月，位于江蘇的美鳳力醫療完成最新一輪融資，總交易額億元。這是一家為提供臨床前動物實驗外包服務的企業，業務覆蓋了長三角的多家創新醫療器械明星企業。自成立以來，美鳳力完成了超過300項創新醫療器械產品的臨床前動物實驗，多個產品是國內首創，十多個產品已通過創新通道評審，獲得了國家藥監機構、多家省級醫療器械檢測所和專業檢測機構的認可和業務合作。
根據天眼查數據，美鳳力醫療在此前融資中公開的投資機構泰州融健達，是由泰州醫藥城控股的專業投資機構。而美鳳力醫療新一輪募集的資金，將用于推進蘇州臨床前GLP實驗平臺的運行，和泰州二期臨床前實驗平臺的建設，體現了實驗動物平臺與園區之間的密切互動。
4月，同樣位于江蘇的鼎泰藥物宣布完成C輪融資。在這一輪的投資者清單中，除了君聯資本、弘暉基金、高瓴創投等醫療投資領域的明星機構外，還出現了臨港科創投的身影。在新一輪融資加持下，鼎泰藥物將在專病領域持續深耕，提供更有臨床價值的非臨床數據，并加速在眼科、中樞神經系統（CNS）和代謝性疾病藥物從臨床前到臨床一體化研發賦能的國際化布局。
4月，北京的靈賦生物完成近億元人民幣A2輪融資，領投方為國投創業，海南融智創投、三亞崖州灣創投跟投。這是三亞崖州灣創投第二輪加持。此前，靈賦生物已完成多輪融資，累計募集資金數億元，引入了君聯資本、普華資本等多家專業投資機構。據了解，靈賦生物是致力于打造實驗動物資源全產業鏈、動物模型技術全產業鏈和高附加值創新科研服務三位一體的科研服務商，主要通過建立復雜疾病動物模型的開發平臺，服務于源頭創新的藥物靶點開發和藥物分子的篩選及驗證。隨著新一輪融資的引入，靈賦生物將加強非人靈長類（NHP）資源基地國內國際布局，和腦科學與神經系統疾病模型相關的實驗設施建設，持續完善高質量的實驗動物資源與高附加值模型技術產業鏈布局。
在新冠疫情期間，供需嚴重失衡之下的天價實驗猴、天價模式鼠頻出。從行業的長周期反應來看，驟然上升的實驗動物成本，讓人們錯愕之余，更刷新了對臨床前研究的認知，實驗動物產業作為創新研發的基礎要素，得到了應有的重視。
實驗動物是科研基礎中的基礎
實驗動物被稱為活試劑，是很特別的一類生命科學工具。
所謂實驗動物，即經過人工培育、對其攜帶的微生物進行控制、遺傳背景明確或者來源清楚，用于科學研究、教學、生物制品或藥品鑒定及其他科學實驗的動物。哺乳類、鳥類、兩棲類等不同類型的動物都可以被用作實驗動物。
全球實驗動物產業發展已近100年，形成了龐大的實驗動物供應和管理體系。盡管出于動物福利因素的考量，實驗動物結構的整體趨勢應該是盡量減少動物使用數量，用低等動物代替高等動物。但作為科學技術發展的階段性成果產物，實驗動物仍是生命科學工具中不可或缺的關鍵環節。通常，它們標準化水平的高低，在一定程度上決定了實驗結果是否科學、可信、可重復。據《Nature》、《Science》統計，動物模型的論文占35%~45%。
根據對微生物水平的控制程度，實驗動物被分為普通動物、清潔動物、無特殊病原體動物、悉生動物和無菌動物等類別。在不同類型的動物實驗中，需要用到的實驗動物是不同的。
比如，普通動物是現階段創新醫療器械的早期安全性評價實驗主要使用的實驗動物類型。它們是微生物、寄生蟲控制要求最低的一類實驗動物，飼養在開放系統中，體內外不帶有質量標準規定的主要人畜共患病和動物烈性傳染病病原體的動物。而無菌動物則是實驗動物中微生物控制水平最高的一類，機體內不存在一切寄生蟲，它們在自然界并不存在，必須由人工的方法養出。新藥研發中最常使用的是無特殊病原體動物，即SPF動物。SPF動物是無菌動物的子代動物，培育周期較長，此前模式小鼠市場有價無鼠，正是這個原因。
一直以來，實驗動物資源研究是海外發達國家關注的重點。在美國，政府投入大量資金，在嚙齒類動物、非人靈長類動物、水生動物、無脊椎動物等動物種類建立了國家級實驗動物資源和技術服務機構，相繼培育出數萬個不同實驗動物的品系，滿足不同的科學實驗需要，加快了美國生命科學的創新與進步。而我國是實驗動物使用大國，生產量僅次于美國，經常使用小鼠、大鼠、豚鼠、兔、犬以及一些靈長類動物等30個物種和2000個品系的基因工程模型和疾病動物模型資源。
在國內，現階段實驗動物產業正從以往粗放的自產自銷模式走向市場化、高科技產業化的規范模式過渡。自“十二五”以來，我國先后建立了8個國家實驗動物資源庫，保存有810個實驗動物品種品系和14類動物32000多組生物學特性數據。“市場正逐步向標準化程度更高的頭部企業集中?！币晃粚嶒瀯游锲脚_從業者指出。
但總體而言，目前國內仍缺乏實驗動物資源長期保存、共享與研發的長效機制，超3成的常規實驗動物市場被海外企業占據。
不止實驗動物
“國內的實驗動物產業仍處于剛剛起步的早期階段?！痹L談中，前述動物實驗平臺負責人反復向動脈網強調。搶占實驗動物資源，并非只是簡單地占有更豐富的實驗動物種質、品類，而是一項復雜的系統工程。其中，最核心的要素是經驗豐富的專業人才參與，和綜合技術實力的建設，用前沿技術提升實驗動物培育、使用的效率。
數據顯示，國內實驗動物從業人員已經達到30萬人以上，但如果進一步細分到不同業務模塊，現有的人才梯隊遠不能滿足產業需求。隨著實驗動物平臺服務范圍的不斷擴展、細化，已經形成了模型制作、飼養管理、動物寄養、檢測技術、基因技術、診斷試劑等專業化的細分領域，對從業者教育背景、技術能力要求各不相同。
具體而言，實驗動物平臺涉及的專業技術涉及實驗操作、結果評估及新的動物模型構建等全流程，從業者需要將最前沿的生物技術應用于動物實驗，才能最大限度優化實驗效率，并優化動物福利。而規范的動物實驗，在一定程度上要求整個行業的參與團隊從普通的動物飼養者，向具備一定醫學認知和技能的動物專家過渡。
首先是實驗動物的微創技術。在動物實驗中，外科手術是不可或缺的操作。通常，外科手術在對實驗動物的正常組織結構、生理功能產生影響的同時，也會波及其他非靶器官，造成非目的效應，比如炎性反應、出血、創傷、疼痛等，這些反應將極大干擾實驗結果。隨著微創技術在醫學領域的持續應用，內鏡、腔鏡、超聲引導、放射介入等技術被引入到動物實驗中，最大程度地減少手術對機體的影響。這也無疑對實驗者的操作水平提出了更高要求，以往由普通技術人員完成的粗放外科手術操作，需要具有專業技術背景的從業者來精細化完成。
其次是先進的檢測技術，包括分子級別的實驗室檢驗，和影像檢查，這是動物實驗最關鍵的環節。實驗室檢驗方面，通常采用細菌培養、ELISA、免疫熒光、免疫酶和血凝、血凝抑制等技術，隨著技術進步，DNA檢測技術也被引入，作為血液或部分組織遺傳質量檢測的工具。影像檢查方面，在傳統影像技術的基礎上發展而成了分子影像技術，主要包括生物發光成像（bioluminescence imaging，BLI）和熒光成像（fluorescence imaging，FMI）等方法，采用熒光素酶（Luciferase）基因和熒光報告基因（GFP、RFP、Cyt及dyes等）進行標記，利用一套靈敏的光學檢測儀器，直接監控活體生物體內的細胞活動和生物分子行為。
最后是新的動物模型的構建，包括新的疾病模型構建，和探索不同等級實驗動物之間的替代，這就涉及到前沿的基因編輯，甚至堿基編輯技術。由于很多生物制品的生物活性與種屬、組織特異性相關，安全性評價不能按照標準毒性實驗設計方案采用常規的動物（比如大鼠、犬），而應該使用相關種屬的動物。比如，在脊髓灰質炎減毒活疫苗的質量檢定中，由于其他動物不敏感，只能應用靈長類動物。為此，在人類脊髓灰質炎病毒受體（PVR）基因的核酸結構得到認證的基礎上，科學家建立了攜帶人脊髓灰質炎病毒受體基因的轉基因小鼠（Tg PVR），用于脊髓灰質炎病毒疫苗的神經毒試驗。結果表明，轉基因小鼠接種疫苗病毒后，臨床觀察結果和組織病理檢查結果是一致的，而且小鼠的臨床癥狀遠比猴體試驗中猴子的臨床癥狀出現頻率高，易于觀察。
當然，除了純粹的技術因素，國內實驗動物產業的規范化發展，還需要監管層面、資金渠道等外圍因素的不斷完善。比如為解決實驗動物質量不達標、參差不齊的問題，中國需完善法律法規、國家標準建設，加強行業組織和標準化體系的構建。此外，還需建立穩定的經費投入渠道，將實驗動物資源保存、質量保障、大數據平臺等納入國家科技平臺建設，給予長期穩定的經費支持，形成資源不斷積累和擴大的良性循環。
實驗動物平臺資源變得搶手，短期內可能會增加實驗成本，但從長期來看，卻是構建生物醫藥創新生態的關鍵一環。我們希望在持續涌入的資金加持下，國內的實驗動物行業更快向高效的標準化階段過渡。