文|氨基觀察
從“不可成藥”的癌癥靶點，到抗癌藥物的新戰場，以KRAS為中心，海內外的醫藥企業卷了個頭破血流。
KRAS G12D靶點藥物現在更是火藥味十足。
過去的一段時間里，不少藥企紛紛涌入KRAS G12D靶點的競賽中。比如，恒瑞醫藥已于去年8月開啟KRAS G12D抑制劑臨床研究，Mirati的KRAS G12D已獲批一期臨床。
最新加入競賽的KRAS G12D選手是安斯泰來。5月22日，安斯泰來開發ASP3082在國內申報臨床，這也是全球首款進入臨床的KRAS G12D蛋白降解劑。
不過，蛋白降解劑這一路線能否幫助安斯泰來多奪得KARS G12D的王者之位還未可知。畢竟，在KRAS G12D賽道上，還聚集著Mirati、Affini-T等眾多潛力選手。
但可以確定的是，隨著安斯泰來的強勢入局，一場大戰已經吹響了號角。
01 KRAS G12D的新玩家
作為人類歷史上第一個被發現的致癌基因，RAS基因突變與約20%的腫瘤有關。RAS基因突變，會不斷刺激細胞增殖、遷移，導致腫瘤發生，常見于胰腺癌、結直腸癌、肺癌領域。
而RAS基因突變又可以分為多個類型，包括KRAS、NRAS、HARS。其中，KRAS是最為常見的突變種類。通過切斷KRAS的信號通路功能，可以控制癌癥的發展。
不過，KRAS靶點的家族關系極為復雜，有著眾多突變點位。根據突變點位的不同，KRAS可被分為諸多細分子集，包括G12C、G12D、G13D突變等等。其中，KRAS G12C靶點的藥物已經成功上市，證實了KRAS靶點可成藥性，并開始人滿為患。
內卷之下，一些企業開始目光放在了KRAS的其它突變位點上，KRAS G12D正是在這一背景下，成為眾多藥企押注的新方向。
KRAS G12D是由KRAS的12號密碼子突變為天冬氨酸。這種突變使得，KRAS G12D無法像KRAS G12C一樣，與開關II結合袋附近的氨基酸殘基進行共價結合，因此需要新的方法來開發具有高親和力和類藥物效力的選擇性抑制劑。
對此，安斯泰來的應對之策是研發KRAS G12D蛋白降解劑（PROTAC）ASP3082。
與傳統的小分子藥物相比，PROTAC不需要在深層的結合口袋上尋找結合位點，只需要找到一個淺口袋，就能和目標蛋白結合，導致蛋白質降解，完美適配于可那些“不可成藥”靶點。
臨床前數據顯示，安斯泰來的ASP3082能夠有效降解KRAS G12D蛋白，對細胞外信號調節激酶磷酸化及其下游基因具有顯著的抑制作用，并有效誘導半胱天冬酶-3的切割。
在攜帶KRAS G12D突變的多種異種移植小鼠模型中，ASP3082也顯現出廣泛的抗腫瘤活性，KRAS G12D突變蛋白水平有明顯降低。
5月22日，ASP3082在國內申報臨床，這也成為了全球首款進入臨床的KRAS G12D蛋白降解劑。
02 內卷下的競賽升級
雖然，在KRAS G12D蛋白降解劑的布局上，安斯泰來的速度是最快的，但這并不意味著在KRAS G12D靶點的競賽中安斯泰來占了上風。
一方面，ASP3082的患者依從性較差。
ASP3082只能通過靜脈給藥，在患者依從性方面略顯遜色。像Mirati公司的KRAS G12D，則可以通過口服給藥，有著更好的患者依從性。
另一方面，在KRAS G12D靶點的競賽中，安斯泰來的速度并不是最快的。
在KRAS G12D藥物研發競賽中，Mirati公司是當之無愧的領跑者。2023年1月19日，其開發的小分子藥物MRTX1133已經進入臨床。根據公司的計劃，2023年MRTX1133將在胰腺、結直腸、肺和其他KRAS G12D腫瘤類型中進行多個擴展隊列
除了Mirati，還有多家海外藥企對KRAS G12D靶點虎視眈眈。
比如Affini-T公司，其研發策略是針對由KRAS G12D驅動的癌癥，發現人體中已經存在的特異性T細胞，利用其能區分KRAS突變體和野生型KRAS的能力，實現選擇性治療。這種靶向KRAS G12D的候選藥物在小鼠體內表現出“徹底根除腫瘤”的潛力，公司預計這一項目將在明年進入臨床。
再比如，Quanta Therapeutics公司。在2023年的AACR大會上，公司披露了靶向KRAS G12D的研發項目和泛KRAS抑制劑的臨床前數據。
在KRAS G12D藥物的研發上，國內藥企也沒有落下。恒瑞醫藥開發的一款注射給藥的KRAS G12D靶向藥物HRS-4642，去年9月在上海開始了Ⅰ期臨床研究。
另外，包括加科思、艾力斯、益方生物等藥企也均在KRAS G12D領域加速布局。然而就像每一次新藥的上市一樣，不是所有的KRAS G12D抑制劑都可以走到最后。
究竟哪些藥物才能獲得最后的勝利，我們尚不能斷言。但毫無疑問的是，在逐漸升級的KRAS G12D競爭背后，將有一批效果更好、安全性更高的KRAS G12D靶向藥物問世，為患者帶來治療的新選擇。