文|氨基觀察

KN046肺癌適應癥進度一再延后，投資者質疑不斷，康寧杰瑞相關負責人給出的解釋是：因為對照組的患者生存期大幅延長了。

雖然KN046的遭遇是否如該人士所說不得而知，但近年來腫瘤治療患者的生存現狀，因為新興療法不斷迭代而改善卻是事實。

這也給藥企帶來挑戰與焦慮，因為他們必須變得更強。正如每一次產業革命的到來，一些企業注定會失去機會。最終，實力最為強勁的那些選手，搶走所有機會。

在技術大航海時代，腫瘤治療領域的產業革命注定會不斷發生，如何能夠洞悉技術發展趨勢？

或許，黑色素瘤治療手段的演變，是我們一個觀察的窗口。在免疫療法每一輪演進過程中，黑色素瘤似乎總能搶得先機。

01 新興療法突破口

過去數十年，黑色素瘤適應癥承擔了免疫治療突破口的角色。

第一個與黑色素瘤相關的免疫治療藥物是CTLA- 4抗體。2011年3月25日，Yervoy在美國獲批上市，成為全球首款免疫檢查點抑制劑。Yervoy的首發適應癥，正是黑色素瘤。

雖然Yervoy較高的毒副作用還是讓它備受限制，但對于免疫治療來說仍然是具有開拓性意義的。

在Yervoy之后，PD-1抑制劑站上歷史舞臺。不管是海外，還是國內， PD-1抑制劑領銜部隊的第一站，也均是黑色素瘤。

2014年7月，O藥率先在日本獲批，用于治療黑色素瘤，由此成為全球第一個獲批的PD-1抑制劑。

而K藥，則是通過在黑色素瘤適應癥領域的“搏命式偷襲”，在美國市場占得上市先機——其憑借臨床黑色素瘤適應癥的一期數據于2014年9月率先上市。

在國內，首個上市的PD-1抑制劑，君實生物的特瑞普利單抗，適應癥也是黑色素瘤。

毫無疑問，黑色素瘤是PD-1抑制劑崛起的最為關鍵的見證者。而除了PD-1抑制劑之外，黑色素瘤也是LAG-3抗體解決成藥性質疑的第一站。

去年3月份，百時美施貴寶的LAG-3抗體Relatlimab聯合PD-1抗體Nivolumab，治療轉移性黑色素瘤獲批上市，也進一步證明了LAG-3和PD-1協同作用機制的有效性。

當我們回顧歷史發展過程時，我們不難發現，免疫治療已經與黑色素瘤密切相關。那么，為什么會產生這種關聯性呢？

02 免疫治療的寵兒

回答這個問題之前，我們首先要了解影響免疫治療的最為關鍵因素：抗原表位的數目。

抗原表位，一般存在于抗原分子的表面，是具有一定組成和結構的特殊化學基團，這是抗腫瘤細胞能夠被免疫細胞結合的關鍵物質。

根據基因排列，每一種抗原至少能產生12個抗原表位，不同的抗原表位可以被不同的免疫細胞識別。

也就是說，抗原表位的數目越多，能夠產生的免疫效應細胞也就越多。換句話說，免疫治療的效果也會越好。

黑色素瘤恰好符合這一特質。

根據現有研究，初步發現黑色素瘤有4種抗原，包括腫瘤-睪丸抗原、過表達抗原、黑色素細胞分化抗原和新抗原。

不僅如此，黑色素瘤具有較多的非同義突變，在腫瘤中具有最高的平均特異抗原數，是最容易刺激機體產生適應性免疫的腫瘤。

所以，免疫治療對黑色素瘤的治療效果可能極為顯著，黑色素瘤也由此成為免疫治療的寵兒。

總的來說，免疫治療的出現，也的確為黑色素瘤患者帶來了顯著的生存獲益情況。過去10年時間，黑色素瘤患者的2年總生存率，已從約10%大幅上升至約60%。

對于患者來說，免疫治療的發展無疑是個好消息。

03 未來走向何方？

在黑色素瘤領域，藥企們的攻堅戰仍在繼續。

當前，包括PD-1抑制劑、LAG-3抑制劑等免疫療法的聯合治療方案，在黑色素瘤領域大步快走。

與此同時，各類新興療法也都有可能在黑色素瘤領域率先突圍，比如腫瘤疫苗。

今年4月16日，默克和Moderna在AACR大會上公布名為KEYNOTE-942，關于mRNA疫苗mRNA-4157與K藥聯用作為完全切除的III/IV期黑色素瘤患者II臨床數試驗具體數據。臨床結果顯示，相較于單獨使用K藥的黑色素瘤患者，使用mRNA疫苗與K藥聯合治療的患者死亡或復發風險降低44%。

并且，mRNA-4157與K藥聯合使用耐受性良好，沒有增加3-4級不良事件。基于此，默克和Moderna將在今年啟動III期臨床，并且還在考慮拓展到其他癌種，比如非小細胞肺癌。

這是腫瘤疫苗研發道路上的突破性進展，基本驗證了mRNA治療癌癥方向可行，重新喚起人們了對癌癥疫苗潛力的期待。

不僅是腫瘤疫苗，包括溶瘤病毒等新興療法，也均在黑色素瘤領域打響攻堅戰。

對于藥企而言，未來在黑色素瘤領域的突圍難度，必然會逐步升級。畢竟，藥企的研發想要獲批上市，就必須在臨床超過這些已有的藥物，這是個巨大挑戰。

但不管怎么說，腫瘤治療領域的產業革命會不斷加速，而黑色素瘤也將會繼續成為見證者。