文|氨基觀察

2023年了，PD-1還值得看嗎？

值得。2022年，僅K藥和O藥兩款PD-1抑制劑的銷售額就達到 291億美元，折合人民幣2022億元。而2022年，中國創新藥市場規模預計不超過1640億元。

在壓倒性的數據面前，沒有人會懷疑PD-1的潛力。

你可能會說，美國是美國，中國PD-1自有國情。畢竟國內的現實是，十幾款PD-1卷生卷死，PD-1價格擊穿地板。

但實際上，國內PD-1市場仍然有一塊尚未被開墾的土地，那就是PD-1耐藥市場。

PD-1雖然效果強悍，但也逃不脫耐藥的宿命。研究顯示，約60%患者對PD-1治療沒有應答，也有不少應答者在最初反應后出現了獲得性耐藥。更重要的是，潛在的耐藥機制在很大程度上仍然不為人知。

這導致PD-1耐藥領域存在很大的未滿足的臨床需求。如何安排這類患者的后續治療，克服PD-1耐藥問題，是擺在腫瘤治療面前的一大現實問題。

更重要的是，隨著價格下降，對于國內患者來說PD-1已經觸手可及。這也意味著，如今PD-1的市場有多廣袤，未來PD-1耐藥的市場就會有多火爆。

對于PD-1，我們還有很多未知，需要始終保持敬畏與進取之心。

面對這樣一片應許之地，嗅覺敏銳的藥企也已經行動起來了。

01 藥王的難言之隱

即便要成為新藥王的PD-1，也有一個大煩惱，耐藥性問題。

根據頂級醫學期刊《柳葉刀》上一項PD-1安全性、活性、免疫相關性的研究，有高達60%的患者，會對PD-1出現原發性耐藥。也就是說，60%的癌癥患者壓根對PD-1沒有任何反應。

在本就所剩不多的患者中，還有一部分患者會隨著用藥時間的拉長，逐漸對PD-1產生耐藥性，也就是獲得性耐藥。

目前對于獲得性耐藥的發生率并無明確的統計，在不同的瘤種中，患者發生PD-1獲得性耐藥的概率也并不相同。

不過，我們仍能以幾項臨床試驗為窗口，大致了解PD-1獲得性耐藥的發生率。

在O藥開展的Checkmate 032試驗以及K藥開展的Keynote 180試驗中，食道癌患者的的PD-1獲得性耐藥發生率為42%~71%；在O藥開展的Keynote 048試驗，以及D藥的HAWK臨床試驗中，頭頸癌患者的PD-1獲得性耐藥發生率則在35%~54%之間。

從上述試驗數據來看，PD-1耐藥的比例并不算低。試想一下，如果能夠解決PD-1耐藥問題，將會有相當大一部分患者從中獲益。

那么如何解決這一問題？正所謂，知己知彼百戰不殆，與癌細胞的作戰更是如此。要想解決PD-1的耐藥問題，就要了解耐藥問題的發生機制。

事實上，PD-1耐藥機制相當復雜，至今研究人員對PD-1耐藥的機制尚未完全研究清楚。不過，根據目前已有研究，PD-1的耐藥問題，多多少少都和T細胞出了問題脫不開關系。

我們知道，PD-1抑制劑的作用是“踩剎車”，解除免疫系統抑制，讓免疫衛士T細胞對癌細胞大殺特殺。

但鐵打的士兵也有想“摸魚”的時候，T細胞也不例外。一旦T細胞不想再奮斗了，在這種情況下PD-1再怎么打雞血，也激發不了T細胞的斗志。

而導致T細胞怠工的原因還不在少數。當抗原呈遞機制受阻或者下調，接收不到信號認不出癌細胞，T細胞擺爛；當IFN-γ通路異常敏感性丟失，T細胞又罷工；當持續受到慢性炎癥刺激，導致T細胞耗竭，再度罷工......

除了內部原因，外部原因也可能會導致PD-1耐藥問題，比如腫瘤微環境的抑制。

腫瘤為了能夠更好生存，會為自己打造一片適合生長的土壤，即腫瘤微環境。腫瘤微環境不僅會讓周圍的細胞產生免疫抑制，還會幫助腫瘤細胞逃避免疫攻擊。

比如，當腫瘤中的趨化因子如CCL2、CCL5、CCL7與CXCL8與受體結合后，會將免疫細胞招募到腫瘤微環境中，抑制T細胞功能，進而導致PD-1耐藥的發生。

簡單理解，就是T細胞周圍都是一幫狐朋狗友，這種情況下，即便PD-1嗓子喊破嗓門，受到蠱惑的T細胞也不肯干活了。

當然，PD-1出現耐藥的原因紛繁復雜，上述也只是部分原因，但這也為研究人員提供了研發對抗耐藥思路。

02 PD-1耐藥的應對之策

正所謂，兵來將擋水來土掩。目前，研究人員正在探索多種方式，來應對PD-1耐藥。

比如從腫瘤微環境入手，既然腫瘤微環境會影響PD-1的效果，那我們便可以從改變腫瘤微環境下手。

改變腫瘤微環境的方式有多種，比如，可以通過PD-1聯合化療的組合療法，來改變腫瘤微環境，應對PD-1耐藥。

具體來說，化療可以通過增加新抗原復合物提高癌細胞的免疫原性，誘導免疫細胞死亡，以改變腫瘤微環境中細胞因子環境。

在臨床實驗中，PD-1聯用化療的效果也得到了證實。在一項臨床試驗中，接受PD-1治療后病情出現進展的患者，再次接受了化療藥物地西他濱聯合PD-1卡瑞利珠單抗的治療，結果顯示患者的無進展生存期，比僅使用PD-1單藥患者顯著延長。

同樣，PD-1與抗血管藥物聯合應用，也能改變腫瘤微環境。

腫瘤的生長和發展離不開血管的補給。血管不僅提供氧氣和營養物質，還清除廢物，可謂是腫瘤生長中的一大幫兇。抗血管生成藥物能夠逆轉由組織缺氧和免疫抑制細胞引起的免疫抑制，使得腫瘤微環境由免疫抑制型，轉變為免疫支持型，這對于抵抗癌癥的發展至關重要。

而針對T細胞耗竭的情況，我們可以想辦法重燃T細胞的斗志。

既然只靠PD-1發出的刺激信號，叫不醒裝睡的T細胞，那么可以通過作用多個靶點一起刺激T細胞。比如，通過PD-1和CTLA-4、LAG-3等免疫檢查點抑制劑協同治療。共抑制免疫檢查點受體的表達上調，能夠放大共刺激信號，以激活T細胞的戰斗力。

LAG-3與PD-1這一對搭檔，便在試圖攻克PD-1耐藥問題。2023年ELC大會上，一項LAG-3單抗聯合K藥的臨床試驗展示出攻克PD-1耐藥的潛力。臨床試驗顯示，對PD-1/PD-L1耐藥的二線轉移非小細胞肺癌來說，在接受雙免治療后，83%的患者出現了腫瘤生長減速、目標病變縮小。

當然，除了上述方法，對抗PD-1耐藥還有許多策略仍在研究中，比如溶瘤病毒聯合PD-1療法、ADC聯合PD-1療法、個性化的新抗原疫苗等等。

總而言之，魔高一尺道高一丈，通過持續探索，PD-1耐藥問題總會找到解法。

03 下一個應許之地

PD-1領域還有沒有機會？

當然有。PD-1耐藥領域，就有著廣袤的臨床未滿足需求。

由于不同癌種的PD-1耐藥發生率并不相同，我們以肺癌這一大癌種來舉例。

根據國家癌癥中心2022年發布數據，2016年中國新發肺癌82.8萬人，其中70%的晚期肺癌患者患者符合PD-1/L1抑制劑單藥或聯合化療作為一線標準治療。

在這部分患者中，又有約70%患者會出現耐藥。這也就意味著，有40萬患者可能會出現PD-1/PD-L1耐藥。并且，對這部分患者而言，目前仍沒有太多好的治療方法。

這還僅僅是肺癌，考慮到PD-1廣譜抗癌藥的性質，針對PD-1耐藥患者的藥物開發，堪稱一個新藍海。

這也給內卷的PD-1市場，提供了一個破卷的解題思路，從解決PD-1耐藥問題入手。

事實上，國內已有不少玩家圍繞這一未滿足的臨床需求展開布局。比如，信達生物/來凱醫藥、思路迪/微芯生物、萬春醫藥等國內玩家，都開展了PD-1聯合療法治療PD-1耐藥的臨床試驗。

也有一些玩家另辟蹊徑，選擇以雙抗的形式應對PD-1耐藥。如康方生物的PD-1/CTLA-4雙抗卡度尼利，目前也針對PD-1/PD-L1耐藥的晚期非小細胞肺癌展開了臨床研究。

過去，以PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑為代表的免疫治療，改變了腫瘤的治療格局，但耐藥問題限制著PD-1的想象空間。

尋找和擴大PD-1的獲益人群是免疫治療時代的新挑戰，也是新時代的機會。誰能成功打這扇大門，誰就可能獲得豐厚的回報。

你準備好來探索這片應許之地了嗎？