文｜氨基觀察

如果把這一波mRNA技術浪潮比喻為大航海，Moderna、BioNTech是率先到達新大陸的兩個冒險家。

它們已渡過了大航海時代最危險、最不確定的領域，即證明了mRNA疫苗的可行性，以及驚人的效果。

mRNA就此按下加速鍵。

海外一眾biotech以及斯微生物領銜的國內biotech，都在沿著這個相對確定的方向進行優化，以期待開拓更多應用場景。換句話說，Moderna、BioNTech拉開了新一輪mRNA競爭序幕。當下，Moderna、BioNTech的綜合實力依然最強；但將時間拉長，biotech們未嘗不會迅速趕超。創新藥世界，一切皆有可能。

更重要的是，AI（人工智能）將拉平一批公司間的差距。當前，不管是序列設計還是遞送系統都存在需要解決的bug，而AI有望成為有力武器。

例如，斯微生物很早便開始探索AI與mRNA技術的融合，并持續突破。

5月2日，斯微生物和百度美研、俄勒岡州立大學、羅切斯特大學合作在國際頂級學術期刊Nature發表了AI應用于mRNA領域的首篇CNS主刊論文——《Algorithm for Optimized mRNA Design Improves Stability and Immunogenicity》。

值得一提的是，鑒于這篇論文對生物醫學的重要性，Nature雜志決定在正式排版之前先將預覽版快車道上線。此前只有極少數 Nature 論文(如AlphaGo和AlphaFold2)獲得了快車道上線。

某種程度上，這也預示著，斯微生物正引領國內mRNA技術趕超世界水平。

在AI的推動下，mRNA世界注定風起云涌。先知先覺、且能夠獲得更多精準“算力”的企業，將會成為未來mRNA領域的中堅力量。

從10616億年到11分鐘

過去幾年，AI在新藥研發領域，開始發揮越來越重要的作用，在mRNA領域更是如此。

mRNA疫苗從誕生到應用人體，大致分為序列設計、靶向輸送、識別表達三大過程。如果用編程話語來解釋，分別對應代碼設計、傳輸代碼、識別代碼。

毋庸置疑，作為一切的開端，序列設計環節是重中之重。在該環節，醫學大咖們需要去尋找最優解。然而，這并非易事。

對于任何具有幾十個堿基的RNA分子來說，可能的配對組合數量幾乎是天文數字，這為醫學臨床帶來了難以克服的計算挑戰。

例如，新冠病毒的刺突蛋白（抗原）共有1273氨基酸，能翻譯成刺突蛋白的mRNA序列達2.4×10632之多。

這也導致，找到足夠穩定、翻譯效率高、密碼子（RNA上決定一個氨基酸的三個相鄰堿基的排列順序）足夠優化的mRNA序列是一個巨大的挑戰，不僅耗錢、耗力更耗時：

即便采用超級計算機大海撈針，把新冠病毒氨基酸序列都“計算”一遍，也需要10616億年。

也正因此，此前的設計藥企主要考慮密碼子最優性而沒有考慮穩定性。但如果能夠有效率地把兩者綜合在一起找出最優解，顯然會更有競爭力。

基于此，全球布局mRNA技術的企業，都在牽手AI技術企業，希望達到更好的效果。日前，Moderna就宣布牽手IBM。

國內企業也沒有落下。比如，斯微生物早早便布局AI技術，并牽手百度加速進程。在提升效率問題方面，斯微生物也找到了解決之道，斯微生物設計的LinearDesign算法僅用時10.7分鐘就能找到新冠疫苗最優解。 從10616億年到11分鐘，LinearDesign算法是怎么做到的呢？

日前，斯微生物發表的論文《Algorithm for Optimized mRNA Design Improves Stability and Immunogenicity》為我們揭示了這一點：核心思路是借助相應的辦法縮小篩選范圍。

mRNA設計有兩個主要目標，即穩定性和密碼子最優性，LinearDesign算法綜合考慮了這兩點。

為了優化穩定性，研究人員借助自然語言中的思想——DFA（lattice）表示和網格解析（lattice parsing）——來解決這個問題。

簡單來說，就是先提前構造出一個查找結構，之后輸入序列在該結構中就可以進行非常高效的查找。

回到mRNA身上。該算法抓住生物分子穩定性的最根本特征——自由能（MFE），MFE越低，分子越穩定。通過該算法模型，把“大海撈針”變成“按圖索驥”，最終能夠高效地找到MFE最低的mRNA序列。

至于最優性則是借助密碼子適應指數（CAI）來測量。CAI介于0-1之間，數值越大越好；而MFE則與序列的長度相關，科研人員用特定的公式將兩者結合，最終通過相應的算法尋找最優解。

也就是說，通過類比的方式，斯微生物找到了mRNA設計簡化的解決之道，未來不僅能夠應用在疫苗之上，也能應用于藥物研發。

應用AI之后，mRNA技術有可能做到以前想不到也不敢想的事情。

改變游戲規則的存在

“這是改變游戲規則的存在”。牽手IBM之后，Moderna首席執行官Stéphane Bancel如此形容AI與mRNA技術的結合。

的確如此。AI能為mRNA帶來的助力，不僅是上文提到的“快”，更包括“優”。

相同制劑配方的mRNA疫苗，在體內免疫原性的強弱，主要取決于mRNA在體內表達的抗原蛋白量。

抗原蛋白量的主要影響要素，則是化學穩定性、翻譯效率。

化學穩定性越好，在體內停留的時間越長，那么表達蛋白的持續時間也會更長，相應的抗原蛋白量會更高；翻譯效率主要取決于上文提到的CAI，數值越大意味著表達效率更高。

化學穩定性疊加翻譯效率，最終體現在免疫原性方面。

因此，對于一個優秀的mRNA序列來說，核心需要具備三大特點：化學穩定性、翻譯效率和免疫原性。

在《Algorithm for Optimized mRNA Design Improves Stability and Immunogenicity》論文中，我們能夠看到，斯微生物攜手百度應用AI設計的新冠疫苗和帶狀皰疹疫苗，都比采用傳統算法設計的疫苗更具優勢。

化學穩定性、翻譯效率和免疫原性，對應的衡量指標分別為半衰期、蛋白質表達水平、抗體反應。

在與Moderna mRNA疫苗的頭對頭實驗中，LinearDesign 設計的疫苗序列穩定性（mRNA分子半衰期）最多提升5倍以上，蛋白質表達水平（48小時）最多提升3倍，抗體反應最多提升128倍。

如下圖所示，在與帶狀皰疹mRNA疫苗的頭對頭實驗中，對比傳統密碼子優化方法設計的帶狀皰疹mRNA疫苗序列，LinearDesign設計的疫苗序列穩定性（mRNA分子半衰期）最多提升6倍以上，蛋白質表達水平（48小時）最多提升5.3倍，抗體反應最多提升8倍。

帶狀皰疹mRNA疫苗生物實驗結果。a為實驗結果總結，b-c為穩定性實驗，d為蛋白表達實驗，e為小鼠實驗。

兩種mRNA疫苗均展現出優效性，證明AI算法在mRNA技術領域應用的普適性。這也是最為重要的一點。

因為，技術的普適性意味著，擁有核心技術競爭優勢的疫苗企業，將成為game-changer。

風起云涌的變局時刻

沒有人會懷疑，新冠疫苗只是mRNA技術遠航的第一站。后續，mRNA技術這艘巨輪，將會不斷駛向遠方，不僅包括預防疫苗，更包括治療疫苗。

AI技術的應用場景，也將順勢延伸，并充分發揮價值。變化正在發生。

上個月，Moderna與默沙東在AACR大會上，公布了mRNA疫苗與K藥聯用作為完全切除的III/IV期黑色素瘤患者II臨床數試驗具體數據。結果顯示，相較于單獨使用K藥的黑色素瘤患者，使用mRNA疫苗與K藥聯合治療的患者死亡或復發風險降低44%。

這是腫瘤疫苗研發道路上的突破性進展，也重新喚起了人們對腫瘤疫苗潛力的期待。

而上文提到的斯微生物，也正在AI技術的加持下，加快與全球mRNA巨頭的接軌。目前，斯微生物也已在腫瘤治療疫苗領域有所突破，其研發的編碼新生抗原mRNA個性化腫瘤疫苗，在澳大利亞于2022年初正式啟動臨床I期。

在腫瘤發展過程中，積累的突變和基因組變化可能會產生新生抗原，獨特存在于癌細胞中并具有免疫原性。

大多數新抗原產生于個體患者所獨有的突變，這使得新抗原定向免疫療法，成為一種完全個體化的治療方法。

但如何尋找能夠成藥的新抗原，對藥企的技術和算法積累提出了極高要求。因此，這也被視為mRNA疫苗的新殿堂。

斯微生物的策略是借助二代測序技術，研究人員可以更好地了解患者的基因突變情況；與此同時，斯微生物借助自主開發的人工智能新抗原篩選及預測平臺，實現精準的個性化新生抗原預測。

目前來看，斯微生物的人工智能新抗原篩選及預測平臺得到了初步驗證。在臨床前研究中，斯微生物編碼新生抗原mRNA個性化腫瘤疫苗，對于肝癌術后患者取得了良好的效果。

與此同時，基于AI技術，斯微生物也將布局更為前沿的環狀RNA領域，從而鞏固自身在全球mRNA領域的領先優勢。

環狀RNA作為下一代mRNA技術，由于其特殊的無末端結構，具備穩定性更高、表達時間更長、生產成本較低等優勢，有望解決線形mRNA面對的多種挑戰。

去年8月份，默沙東的入局推動了環狀RNA賽道的研發熱度。斯微生物正探索將AI算法應用于環狀RNA平臺技術，開發下一代mRNA疫苗和藥物。

當然，將AI應用于mRNA的不只是斯微生物。當一個技術變得成熟、實用，它將愈發不可或缺，進而成為所有公司的必備技能。

未來，誰能不斷改進產品，做出更好的計算模型，實現更好的功能，那也將收獲更多的機會和回報。