文|動脈網
在之前的文章里，我們詳細介紹了國內數字療法臨床試驗的現狀，所面臨的一些難點。
那么，面對這個擺在面前的“地雷陣”，數字療法行業應該如何打通數字療法的“任督二脈”呢？動脈網邀請行業各方各抒己見，并取各家精華成文，希望為行業所參考。
數字療法可能免臨床嗎？是不是真的有價值？
數字療法的臨床試驗如此艱難，作為正常的思維，我們一定會在此時設想，有沒有可能對這個流程進行簡化或者免于臨床呢？理論上，這一可行性的確存在。
根據2021年8月頒布的《醫療器械注冊與備案管理辦法》，在認定為醫療器械后，除了極少數可以免于臨床評價的情形，均需通過臨床評價。臨床評價又分為同品種對比和臨床試驗兩種臨床評價路徑。這其中，免于進行臨床評價及臨床評價中的同品種對比路徑均不需要進行臨床試驗。
對于免于進行臨床評價的醫療器械，2021年10月發布的《免于臨床評價醫療器械目錄》及后續更新中對免于進行臨床評價的醫療器械有明確規定，基本上分為兩種情形。
其一是工作機理明確、設計定型，生產工藝成熟，已上市的同品種醫療器械臨床應用多年且無嚴重不良事件記錄，不改變常規用途的；其二則是其他通過非臨床評價能夠證明該醫療器械安全、有效的。
由于目前官方并未對數字療法醫療器械做出明確定義和分類，其中并不能排除某類數字療法被《免于臨床評價醫療器械目錄》及后續更新覆蓋的可能性。
如果數字療法并未在免于臨床評價的目錄中，則注冊申請需要通過臨床評價的方式。其中，若可以通過同品種比對，即通過對同品種醫療器械臨床文獻資料、臨床數據進行分析評價的方式證明產品的有效性和安全性，也可以無需進行臨床試驗。
不過，同品種對比路徑其實也不容易實現。
“首先是進行同品種對比產品資料的獲取，在判定申報產品與同品種產品具有實質性等同時，需從基本原理、結構組成、性能指標、適用范圍等方面進行判定，如果能夠獲得合法授權則有可能開展同品種對比。大部分情況下，上述資料屬于商業機密，難以獲得。” 芝蘭健康市場總監方秋雪向動脈網表示。
“其次，是對產品之間差異性進行論證，理論上申報產品與同品種產品的任何差異都可能影響其臨床風險與獲益，因此，識別所有差異并提供相應的論述依據，這也是一個不小的挑戰。最后，是相關臨床數據的收集，一般情況下，已完成的臨床研究數據往往難以獲取，更多的情況是收集同品種產品的臨床文獻數據等。”她表示。
從以上的介紹不難發現，如果滿足特定條件，的確有可能在不做臨床試驗的前提下獲批。這對于企業來說，可以省下投入臨床試驗所需的一大筆成本和海量的時間，實現產品的快速上市。
然而，即使費盡周折，通過免臨床試驗的方式獲批，它們仍然會面臨來自各方面的懷疑。“有一些以前非醫療行業的創業者可能會認為其產品的臨床價值不用證明，還有一些二類證好像也可以不用臨床試驗獲批。但我們投資人還會去非常關注產品的第一個坎兒，即有沒有足夠的臨床價值。這代表你這個東西是偽科學還是真科學。除非你所采用的原理已經有多年歷史，被證明是有效的。”元生創投執行董事劉曉在之前與動脈網的交流中，就如此表示。
動脈網認為，從企業個體追求利益最大化的角度而言，免臨床方式無可厚非，也合規合法。不過，對于處于發展初期，大多數細分賽道仍需證明價值的數字療法行業來說，可能為時尚早。
“我覺得作為數字療法，天平一定是偏向在療效和質量上。為什么？傳統的東西都通過驗證了，大家都相信。數字療法不是一個傳統的東西，大家很容易去對你的效果持懷疑的態度，因為沒體驗過。”凡聚科技CEO兼創始人秦路表示。
“現在數字療法的‘熱’更多還是在宣傳端，跟大規模應用還是不一樣。一旦應用中發現效果與宣傳相差較大，反而會激起更大的反彈。我覺得每一個數字療法企業都應該要用這樣的情懷，要考慮如何讓行業健康發展。我們要把質量做好，讓數字療法真正可以起到療效。”她補充道。
四點經驗，過來人解讀臨床試驗
不難發現，臨床試驗對于數字療法來說非常重要，但其難度也頗高。如何順利地完成臨床試驗，為后續發展打好基礎，行業里的過來人也給出了自己的意見。
1、端正態度，補足醫療上的短版
首先，數字療法企業需要重新審視自身，真正把自己當作一個醫療從業者，并盡力補足自身在醫療領域的短版。
凝動醫療副總裁劉璇在交流中表示：“稍微了解監管對于數字醫療的要求就會發現它其實基本就是一個醫療器械的要求。該有的質檢、定性、分類以及臨床一個都不能少。數字療法企業要把自己做成一個真正的醫療企業，不要老想著自己是一個互聯網企業或者IT企業。醫療行業對數據安全、患者隱私保護、產品穩定性，企業質檢管理以及SOP標準化流程都有非常具體的規定。”
“回溯回來你會發現一個好的數字療法企業，肯定是醫療專家和數字科學專家結合的團隊。從整體架構而言，必須有很大一部分是我們所理解的傳統器械企業框架。你有這種框架的前提下，監管機構才有一個對話機制，否則你也沒有著力點。我覺得很大問題上是好多初創數字療法企業還是把自己定位為一個互聯網創業公司或者算法公司，而非醫療企業。所以，他跟監管之間的對話是有鴻溝的。”
不過，這個挑戰相當大，原因在于醫療專業人才的稀缺體現在包括產品開發及臨床開發幾乎和每一端。正因為此，數字療法的初創企業在初步階段很難去配齊團隊。盡管如此，企業仍需要向這個方向努力。
秦路也認同這一觀點，她認為跨行業進入數字療法行業的企業可以分為兩類。一類之前具有醫療行業經驗，如從醫療信息化領域進入數字療法的企業。這類企業因為之前對醫療有了解，轉換相對容易，只需要配備好的數字科學人才即可。相對而言，這類人才相對更容易獲得。另一類則是之前沒有醫療經驗的互聯網企業和軟件企業，需要建設一個融合團隊，難度相對更大。
“有些朋友到我們公司來參觀的時候會跟我討論我們產品的畫面精度是不是可以更高、交互可不可以更簡便，或者手柄是不是可以更優化之類的點，實際上這些都是沒有踩在醫療的點上的。數字療法的關鍵是要看產品的有效性。舉個例子，我們給小朋友設計一個測試場景，其中的教室是淺藍色的，這其實是為了保證療法效果，經過好幾輪調校后的結果，要考慮是否可以不激發被測者的激動情緒，要考慮的是避免引發類似癲癇等其他疾病等。所以，在數字療法開發的整個過程當中并不完全是一個軟件開發的思路。”
“我們在軟件開發思路上討論的部分其實很少。我們討論的絕大多數都是我給患兒一個行為任務，他會有什么反饋，可以刺激到哪些神經，從而達到什么樣的效果，類似這樣的。所以，舉個不恰當的比方，如果你的團隊里面有十個軟件人才，那醫療人才起碼得有二十個。這樣的團隊你才可能做出真正的數字療法，不然可能還只是在做一個普通的軟件。”她如是說。
2、數字療法不是軟件，做好“打持久戰”的準備
其次，數字療法企業需要明白醫療行業是一個長周期行業，需要長期持續的投入，也可能遭受失敗。企業必須有長期扎根醫療的耐心，并做好相應的心理準備。
秦路坦承，軟件企業及互聯網企業與傳統醫療企業在產品開發周期上有一個明顯不同。軟件行業發展迅速，基本以周為單位，半年的時間產品迭代或許已經很多次。但醫療行業的周期以年為單位，沒有做好打持久戰的心理準備將會非常不適應。
以凡聚科技的數字療法產品為例，經歷了非常長時間的設計及研發。前期需要確認所要進行的認知任務訓練，并針對所要針對的神經系統疾病進行不斷的調校。最終形成一個可以讓特定神經系統回路對任務形成反應，從而達成訓練目標的場景。
“在產品開發臨床試驗階段，每個場景的每一個細小的調整，我們都得和患兒一起訓練至少3個月，才能采集到訓練前后患兒大腦神經系統的變化，確認訓練是否起到效果？這個過程會對患兒生物數據進行采集，比如腦電及核磁影像等。如果測試發現有效果，就可以把場景固化下來，加以優化形成最終的產品。”
“不過，一般來講這個過程不可能那么快。你不大可能一下踩到點上，需要根據反饋對場景不斷進行調整，比如，哪些地方我可以強化刺激，讓特定神經回路產生更大的反應。每次場景設計調整完后，我又要經過3個月的試驗才能知道效果如何。無論是患兒的邀約，還是其他部分，都是非常麻煩的。我們公司成立已經10年，從2016年開始專注數字療法，并有產品雛形出來，到現在那么多年我們才做了三款產品，目前兩款都在取證中。研發一款高質量的數字療法其實是很難的一件事情，不是想象中設計這樣一個場景就可以的。”她以其產品的例子提醒數字療法企業要有足夠的耐心。
劉璇也介紹說，臨床試驗是個科學過程，結果或許如愿也可能不如愿，需要企業有所心理準備。“臨床試驗做出來不如愿的情況實在是太多了，雖然在內部的測試結果很好，不代表上了臨床試驗結果就一定會好。預試驗和準備工作就尤其重要。”
“因為臨床試驗環境是一個嚴格制定、嚴格管理、嚴格控制流程的試驗。可能理論上結果應該是好的，但是在管理的過程中也許會有偏移——無論是設計方法，還是執行流程稍有偏移，結果就可能不如愿了。數字療法企業進入到臨床領域，要做的是跟臨床團隊緊密合作，遵從臨床研究領域對科學的要求，去謹慎地去設計和實施。”
3、夯實循證基礎，明確臨床需求，避免從開始走歪
再次，數字療法企業需要從最開始就夯實循證基礎，明確產品可以真正滿足臨床需求并實現轉化，防止從最開始就走歪。
方秋雪認為，數字療法應在開始就要注重循證基礎針對適應癥，有臨床的起點和終 點，有臨床效果：“目前我在查一些國內的文獻，基于數字療法的臨床研究，包括雙盲試驗、對照組試驗都相對較少。在國外的文獻中，有些基于語言類疾病的數字療法產品做雙盲循證至少需要4年，可見證明數字療法產品的療效，包括被接受需要有一個循證基礎，如果只是我們自己在那兒說，任何一個產品、醫療技術進入市場或衛生系統相關體系，都會面臨更大挑戰。”
“此外，從產品開發角度，應在最初就做好臨床需求、患者體驗、循證之間的結合，盡量爭取產品在研發完成后和注冊前之間的這段時間避免變更，否則會帶來周期延長，成本增加等風險。作為一個平臺服務方，我們在為客戶服務時經常會發現類似的問題。所以，產品的功能規劃應該在最開始做醫學方案及產品設計的時候予以充分考慮。”
劉璇則提到，很多數字療法基于技術導向，是工程師想出來的一個好主意，但在前期設計時跟臨床實踐溝通不夠，與臨床需求有差距，產品無法無縫銜接到整個診療環節中，甚至于可能創造出“偽需求”。所以，她認為數字療法企業在早期投入之前應該多跟臨床醫生去溝通，做一些基本的調研。
“中國其實不缺工程師，有很多頂級的工程師。但是數字療法公司本質是個醫療公司，不能離開醫療場景和醫療的術語去談問題。早期應該把這個事情考慮進去，到底做的是哪個疾病領域，這個領域里面從頂級專家到科室主任，再到基層醫生，他們到底怎么看你這個東西？你的設計從一開始是給他們幫忙還是添堵？你想進入哪個環節，就要去跟具體環節的人溝通，能夠讓我們少走很多彎路。”
4、醫療產品的創新，應該用一種醫療思維表達
最后，數字療法顯然是一種新興的行業，但創新的目的是為了更好地達到有效性和安全性，而不是為了創新而創新。漸進式創新可能是一個更明智的選擇。
劉璇強調，數字療法企業需要了解自己的產品，選擇一個跟可以跟監管對話的框架，把產品做進去，而不是為了創新而創新，把自己做得十分特殊。“監管其實最忌諱的是你拿一個很陌生的對話框架過來審批。你可以把一般性的醫療器械思路激進一些去循證，要在分類前提下也能夠講清楚你的產品是什么。要用一種醫療的語言把自己的產品用正式的文件講清楚。”
“在臨床實驗上其實也一樣，很多思路都是可以橫向借鑒的。你的產品適應癥肯定的是一直存在的，不是什么新病。那它一定有對應的傳統的產品可以去對比。其實更多的是明確自己是做的到底是是哪種產品，要做哪種試驗？當然，數字療法里面要有你自己的創新。這會比較考驗自己或者是CRO。但是總的來說，創新要用一種醫療產品的思維表達出來。無論審批還是臨床試驗都一樣。你要把自己融入進去，達到一般性醫療產品的結構，進入非常正常的合規對話體系。”
這需要團隊里面有醫療背景出身的人，尤其是有過實際產品操作經驗。同時，CRO也會有一定的輔導，如具體適應癥，產品的功能，在醫療中起到的作用。這些問題一旦得到明確，也代表相應的產品設計思路逐漸清晰。“并不是說咨詢了CRO就能水到渠成，你可能還要進行一些調整，到底欠缺哪些？其實前期的準備工作還是時間是需要比較多。”她表示。
不要排斥，與CXO們合作將會事半功倍
從行業普遍的情況來看，即使融資體量非常龐大的生物醫藥企業要搭建一整個醫療產品和臨床開發的框架也并不容易。對于數字療法企業來說，找一個合適的CRO機構或許是一個好的選擇。
劉璇向動脈網表示：“這個行業已經成熟了，有很多CRO或者說CXO。我建議大家應該放開手去跟他們合作。有經驗的機構是非常專業的。你覺得很貴，恐怕還是比你自己搭一個團隊要便宜得多，實現的可能性也更大。”
“盡量找一些比較有經驗的企業去咨詢。雖然數字療法的項目相對輕，但是它從設計框架到跟評審的溝通來說，并不省事。因為它太特殊了！可能好多產品我們在全世界也沒有見過一模一樣的。這時候經驗就會變得很重要。如果你能找到很好的合作單位，能夠緊密積極地合作在一起，把重點一個個落實。比如，考慮一下自己的臨床資源是不是足夠，有沒有患者配合加入臨床試驗。把這些東西落實。有經驗的機構也會告訴你產品是不是要有調整，往哪個方向調整，這個事情才會迅速地走上正軌。”
她在交流中認為，數字療法面臨的困難和創新生物醫藥面臨的困難會更像：“如果我們自己沒有一個團隊去研究，就會面臨過去5-10年間生物醫藥面臨的窘境，怎么都趟不過去。并不是產品不好趟不過去，其實就是CRO沒找好，或者自己的臨床團隊不給力。所以，我建議大家找這種確實經手過產品的公司，并且一定要對你這種小項目有耐心——雖然投入的錢少，但是你的復雜度可能比其他大項目還更麻煩。”
“當然，好多公司找了CRO也會陷在迷茫里，不知道該怎么辦。的確是這樣，畢竟要完成轉化還是挺難的。但是不能因為嫌貴和這些不確定因素因噎廢食，即使一般藥械公司已經有一個比較強的醫學和臨床的團隊，他們還是會去咨詢CRO。醫療是一個強監管行業，我們一個年輕公司作一個產品不容易。你如果做不下來，浪費的是時間——對創業公司來說，最重要的不就是時間嗎？”她補充道。
好消息是，相比幾年前，數字療法的CXO陸續完成了不少項目的實施，也比以往更為成熟。包括芝蘭健康、訊佳科技、致眾科技都已在數字療法領域進行布局。
這些機構對數字療法已有一些認識，并通過一些手段來解決其中的一些痛點。芝蘭健康從最開始的數字療法產品企業，再到轉型為如今國內為數不多的專門針對數字療法的CDMO，并完成了規模高達4萬例的數字療法真實世界研究。其對于數字療法臨床試驗乃至全流程開發的痛點都深有體會，因此也提出了針對性的解決方案。
方秋雪表示，數字療法全流程開發是一個系統性的工作，從產品機理發現、設計開發、有效性驗證、臨床試驗和產品注冊審批環環相扣：“拿產品注冊來說，在什么地區注冊不應僅僅只考慮花費，更應綜合考慮意向注冊地區資源匹配度、監管溝通順暢度以及注冊時間周期等多維度。其中，和主管部門建立一個順暢的溝通渠道是非常有必要的。我們在幫助客戶開展注冊工作時，會基于上述考慮推薦注冊區域，并提前和監管針對產品做大量溝通工作。”
針對數字療法臨床試驗可能面臨的數據-缺失問題，方秋雪表示其在臨床試驗中通過自動化的方式，如可穿戴設備，來完成數據采集。“如果你需要患者手動填寫，長期下來患者的依從性問題和數據缺失是非常高的。傳統的機構一般很少考慮這些問題，會讓創業型數字療法企業在臨床試驗上增加非常多的障礙。”
此外，她認為一個好的機構還需要建設一個專業的隨訪團隊。這是因為影響數字療法依從性的因素除了便捷性，也取決于是否有相應隨訪團隊這樣一個角色進行干預。這樣一個團隊將可以大大地降低你的患者脫落率，對于臨床試驗結果的效果驗證方面有很大的幫助。
“這些都是我們還在產品型公司時候發現的痛點。隨著我們的業務逐漸向CDMO轉型，我們逐步完善了這些部分。比如院外隨訪中心，確實對臨床試驗中患者的依從性提升了特別多。我們還和智能可穿戴設備企業，以及一些IVD檢測設備企業合作，去打通數字療法臨床試驗中的數據采集，解決掉患者脫落率和數據采集便捷性的問題。”她表示。
讓子彈飛一會兒，數字療法臨床試驗將會越來越完善
從動脈網的了解來看，行業普遍認為除了需要數字療法加強內功修煉，補足短版做好臨床試驗外，外部環境也需要一些變化。這個變化正在逐漸醞釀之中，或許不久就能看到結果。
秦路表示，為數字療法量身定制的臨床試驗相關的指南或者標準需要一段時間的摸索。“我們在和監管溝通的時候，他們也有以我們的案例為樣本，作為后來的審評或者說指南的參考。這需要時間，也不能隨意。不能一拍腦袋說什么地方改，什么地方不改。我相信再多有一些樣本后，會有積極的結果出來。就讓子彈再飛一會兒。”
在今年全國兩會上，全國人大代表，民進重慶市委會副主委、重慶大學生物工程學院教授鐘代笛也提出六點建議，希望推動以構建科學監管體系為抓手，促進數字療法產業高質量發展。其中，建議的第2、3、4條均與臨床試驗相關。
首先是制訂標準體系，形成產品測評能力，制定技術審評規則。加快產品功能性能、安全性、檢驗等相關標準的制定。理順對數字療法產品的監管體系，探索數字療法備案制，在監管效率與監管成本之間取得均衡，規范行業秩序，促進行業有序高質量發展。
其次則是加強技術創新，前瞻性布局專利和自主可控技術，占領市場先機。在數字療法產品技術、檢測及監管技術、數字療法服務部署與運維技術、基于數字療法的臨床技術等方面部署重點科研項目，加大科研投入力度。加強產學研醫通力合作，將數字療法技術相關的研究機構、醫療機構、技術企業、投資機構等各方力量整合起來，共同促進科技成果轉化。有針對性地培養相關技術、臨床和管理人才。
最后，建立專門的臨床評價基地，開展專項的臨床評價試點，逐步建立臨床評價規范。加大宣傳力度和培訓力度，鼓勵分級診療中采用數字療法等措施。
他認為數字療法目前最為突出的矛盾是產業處在初級階段，各利益相關方尚未形成廣泛而全面的行業共識，監管體系尚未完全建立，產業無法規范化規模化發展。但同時，發達國家正對數字療法評價體系展開探索，我國應當在窗口期盡快建立監管體系，引導企業進行技術研發和前瞻性專利布局，并形成中國方法為核心的國際標準。這將有利于我國占據先發優勢，掌握高端話語權，防范化解多種隱形風險。
數字療法臨床試驗的未來，有理由會更加樂觀。
讓我們沉下心，耐心做正確的事
不能否認，數字療法在2023年初接連迎來一些壞消息，行業領頭羊Pear在剛剛過去的一周向法院申請破產保護，并打算出售業務或資產。Better Therapeutics在更早的時期也陷入困境，在近期通過650萬美元私募后仍在尋找額外的融資續命。Akili的情況從目前來看也難言樂觀。
不過，如果以金融市場的成敗來評價數字療法，并得出其行將消亡的結論或許略顯悲觀，也并不科學。任何行業發展初期，大概率都會出現一定的泡沫，遠的如上世紀的互聯網泡沫，近的如AI、區塊鏈、元宇宙等泡沫，無不如此。所謂洗盡鉛華始見真，浮華褪盡方顯誠，泡沫散去后，行業究竟走向何方仍然取決于其內在的真實價值。
作為一個醫療行業，數字療法的價值顯然不應該由華爾街評價，而應該由醫院、患者，以及醫療流程中的各方給出評價。誠然，數字療法仍不完美，存在諸多不足，但其在一些場景中已經體現出優勢和巨大的潛力，并獲得各方認可，這也是事實。
另外一方面，數字療法依托于數據驅動。受益于近年來國內數字基礎設施日益完善以及我國龐大人口基數產生的海量數據，我國數字療法的進化迭代速度超出想象，或有機會在未來打造出國際領先的行業格局，成為我國愈發重視的數字經濟的重要體現。
如前所述，醫療是一個需要耐心，需要長期耕耘的領域。數字療法行業更應該坦然面對質疑，有則改之無則加勉，沉下心打好循證臨床基礎，高標準高質量自我要求。所謂寶劍鋒從磨礪出，梅花香自苦寒來，終有一天，數字療法將迎來屬于自己的時代。