文|動脈網
3月初，海南省衛生健康委員會舉辦了海南省數字療法試驗中心推進會，并在會上為全省首批20個省級數字療法臨床試驗中心授牌。這些臨床試驗中心包含了慢病管理、康復、腫瘤、睡眠、骨科、精神行為與認知障礙、眼科、營養，以及博鰲樂城國際醫療旅游先行區數字療法臨床研究及轉化基地共9個方向。
在為期5年的建設期中，這些臨床試驗中心需要完成量化的指標，以切實推進數字療法臨床試驗。比如，中心需要開展5項以上數字療法臨床研究、評價，推進關鍵技術和產品的臨床轉化；完成1項以上高質量數字療法臨床診療規范的研究。此外，各試驗中心還必須在一年內有一款以上數字療法產品通過備案，進入成果轉化階段。
緊隨臨床試驗中心授牌官宣的腳步，掛牌以來的第一項臨床試驗也迅速落地。3月15日，海南省人民醫院牽頭的名為“評價控鈉管理軟件對改善CKD患者24h尿蛋白的數字療法”的臨床試驗正式啟動，目的在于評估最新一代控鈉數字療法技術對于臨床CKD患者24h尿鈉排泄量的影響。
隨著數字療法逐漸開始從概念走向落地，行業內越來越多的參與者逐漸意識到，臨床試驗對于打通數字療法的“任督二脈”將起到關鍵性的作用。不過，顯而易見的是，這并不容易。目前，國內數字療法臨床試驗的現狀如何，面臨哪些問題呢？動脈網對此進行了了解。
臨床試驗意義重大，近年來保持高速增長
從數字療法的定義而言，大家已經普遍認同數字療法是一種為患者提供基于循證醫學證據的治療措施或干預措施。這些干預措施由高質量的軟件程序驅動，用于疾病治療（預防、診斷、控制）。
這其中，基于循證醫學證據是數字療法區別于數字健康的核心特征。一般而言，循證醫學證據需要高質量的臨床試驗予以體現，從而證明數字療法在治療或干預上的有效性及安全性。正因為此，動脈網一直認為完整意義上的數字療法一定需要臨床試驗的加持。這一觀點在如今基本已形成了共識。
不過，在國內數字療法概念興起的初期，數字療法是否必須經過臨床驗證還是存在過一些分歧。在彼時，也有一些觀點認為，主要針對C端的數字療法或許可以不用通過醫療器械注冊的步驟，自然也就不需要完成臨床試驗這一步。
然而，作為一種新產品，患者顯然不明就里，仍然可能會尋求來自醫生的意見。對于醫生來說，為患者推薦未經證明效果的治療手段通常面臨來自各方的巨大挑戰。對于日益精明的患者來說，同樣對這種全新形式干預手段的效果充滿疑慮——如果免費尚可視為錦上添花嘗試一番，如果需要收費則很難接受。
“我認為數字療法是一個醫學和互聯網結合的賽道，包括它未來的商業化也是這樣。不是說非得在醫院買，但前提是你得先有臨床效果的背書，得先獲得專業的認可，才能出去銷售并建立品牌。否則，數字療法就變成了數字保健品，任你自吹自擂，現在的消費者怎么可能自己來買？”森梅醫療CEO張敬的這番話或許代表了多數人的觀點。
不單是難以銷售，從行業發展的角度而言，缺乏有力證據的背書對于一個新興的產品，尤其處于嚴肅醫療領域的創新發展顯然也不是一件好事。
“我覺得臨床試驗是特別重要的一件事情。所以，我一直也是這樣自我要求。我覺得數字療法首先是‘療法’，‘數字’只是前面的定語，凡是醫療相關的從業者都應該做到高要求，不能讓劣幣驅逐良幣，要保護行業。我們得沉下心去打基礎。基礎打好以后，不僅醫生患者獲益，企業也會獲得相應的優勢。”凡聚科技CEO兼創始人秦路在與動脈網的交流中就表達了這樣的觀點。
“我多年前剛開始跟醫生交流時，告訴他們可以用VR的方式進行一些神經系統疾病的診斷治療。他們的第一反應是回復我說VR還不行，你知道為什么會這樣嗎？是因為他們試用了太多劣質VR設備，導致他覺得這個技術還沒有達到想要的效果！現在，數字療法越來越多地出現在人們眼前，如果他們體驗到的僅僅是沒有得到臨床效果評測肯定的‘數字健康’軟件產品，可能他們的第一反應會是數字療法還不行。所以沒有臨床證據的驗證其實會導致數字療法不被信任，導致數字療法的效果參差不齊，我覺得這是影響數字療法行業未來發展的一個很重要的問題。”她補充道。
此外，隨著近年來數字療法的“爆紅”，并吸引了相當多的投資。自然，投資方也會對被投企業提出相應的要求，能夠通過臨床試驗并拿到醫療器械注冊證通常被認為是投資前需要考慮的一個重要因素。
在數字醫療領域頗有心得的元生創投執行董事劉曉就曾在與動脈網的交流中這樣說道：“我們對被投企業的要求非常高。其一是硬能力，你要有研發能力，有跟臨床合作的能力，有器械注冊的能力。其二是商業推廣能力，你要能把它推廣出去，且時間不能太慢。”
他表示，數字療法需要回歸醫療本源，明確紅線思維，首先通過臨床試驗或真實世界研究證明臨床價值。在此基礎上才能談市場空間，證明商業價值。
相對應的，能夠完成相應的臨床試驗節點，對于提高企業的估值來說意義重大。盡管大家避而不談，但這的確也成為了數字療法企業推動臨床試驗的動力來源。
隨著時間的進展，越來越多的企業已經逐漸意識到臨床試驗對于數字療法的必要性，并將更多的資源投入其中。
動脈網使用“數字療法”“軟件”“數字”“手機”及“虛擬現實”等關鍵詞在中國臨床試驗注冊中心官網進行搜索。經過不完全統計，我們發現2021年1月1日至2023年3月31日這兩年多的時間已有數字療法相關臨床試驗60例（統計結果可能存在遺漏或者錯誤，僅供參考），對于一個新興領域來說還算是中規中矩。
截至2023年3月31日部分數字療法臨床試驗（動脈網制圖）
同時，臨床試驗快速增加的趨勢非常明顯。從統計結果來看，在2021年，僅有13例相關臨床試驗。到了2022年，臨床試驗的數量大幅提升了將近三倍，達到37例。今年第一季度已經有10例相關臨床試驗登記在冊，較之去年同期又增加了一倍。如果海南9個方向臨床試驗的開展能夠落實，預期今年數字療法臨床試驗數量可能又會比去年有相當幅度的增長。
另外一個好消息是，從涉及的疾病類型來看，越來越多種類的數字療法已經開始進行臨床試驗的探索，已覆蓋精神心理、睡眠障礙、運動康復、糖尿病、高血壓、脂肪肝、疼痛、慢性腎病、斜視弱視及近視、呼吸慢病、言語遲緩、成癮戒斷等多種疾病領域。
數字療法臨床試驗現狀面臨的幾大難題
盡管快速增長的臨床試驗數量可喜可賀，但動脈網經過多方了解發現，排除數量上的增長，數字療法的臨床試驗現狀仍有不少需要改善的地方。
● 缺乏數字療法醫療器械軟件的臨床試驗指導意見
最為關鍵的問題可能是缺少能夠匹配數字療法特點的統一的臨床試驗標準。這也是幾乎每一家與動脈網交流的企業提到的問題。
我國目前沒有數字療法臨床試驗的指導意見。針對千差萬別的產品，企業不清楚臨床試驗的目標如何設定，選用什么樣的臨床軟件，什么樣的臨床指標。
芝蘭健康市場總監方秋雪則向動脈網表示，國內數字療法的臨床試驗現狀是基本沒有一個統一的標準。正因為此，即使針對同一個病種的數字療法在試驗設計上也有很大的差異，有的產品設計為隨機對照試驗，有些產品則采用單臂試驗；與此同時，試驗入組的人數有時候差異會非常大。
“有些試驗可能做了一個嚴格的篩選條件做入組排除，最終可能就幾十個人乃至十幾個人能夠入組，坦白說是有一個人為控制在里面。有些試驗的入組人數則是達到上千人，甚至一些在注冊臨床試驗之前的科研試驗的入組人數都達到了接近兩千多人。這之間的差別非常大。那么，對于產品有效性的判定，到底應該怎么來衡量？”她向動脈網解釋道。
“針對同一個病種的臨床試驗的循證也不同，即選擇的各種指南是不同的。循證的終點，即臨床試驗設置的終點也是不同的。另外，試驗實施過程和管理過程現在也沒有統一的一個規范。所以，整體來看，我認為數字療法臨床試驗目前是一個比較無序，處于大鍋燉的狀態。”她補充道。
“數字療法行業太新了。所以，從我們研發企業、醫院，到CRO，再到監管部門，各方面都沒有經驗，也沒有統一的標準，”凡聚科技的數字療法產品在去年通過了浙江省創新醫療器械認定，進入了審批綠色通道。秦路也認同缺乏標準是目前數字療法臨床試驗最大的問題之一，“就拿CRO機構來說，我們找了很多，卻很少有做過類似產品相關經驗的。”
她表示，不管哪種形式的臨床試驗都需要一個基線計算樣本量，由此來確定大致的入組病例以證明產品的有效性。但數字療法處于發展初期，很少有先例可以提供參考基線，再加上統一標準的缺失，實際操作中很難得出確切的結果。
“如果是藥物的臨床試驗，傳統的做法是參考同類藥的臨床試驗數據，以此為基線進行統計學上的計算。這樣，大家就知道大概需要多少入組病例才能證明有效性，是100例、500例，還是1000例，至少會有一個預估。但數字療法太新了，很多病種并沒有數據可供參考，很難去計算相應的樣本量。它又有其特殊的地方，跟藥物直接比較并不現實，那又該怎么辦？”
秦路向動脈網介紹，在其評定浙江省創新醫療器械的過程中，監管部門就非常重視，會和企業、專家一起開會，一起摸著石頭過河。但在沒有標準和規范的情況下，各地對于個案的把控并不能保證完全一致，對于地方監管部門無疑提出了較高的要求。
“浙江的標準是相當高的。無論是我們一開始申請創新醫療器械的認定，還是臨床試驗的過程，浙江的監管部門和臨床中心都一直保持著特別認真和嚴謹的態度。我們跟監管的專家一起開會，一起討論研究國外的一些做法，看看能不能做一些借鑒。藥監的領導鼓勵我們要好好做，因為這是第一個數字療法的創新醫療器械，要保持國際上一致的嚴謹，做出個全國標桿來。我覺得特別好，可以讓這個行業更健康的發展。”她很認同當地監管機構嚴謹認真的態度。
當然，數字療法領域并非完全沒有指導文件，但在細節上還可以更完善。有著多年從業經驗的凝動醫療副總裁劉璇就在與動脈網的交流中提到：“監管機構發布了很多關于數字醫療方面的監管文件，把對器械的監管基本上遷移到數字醫療。不過，你讀完后只能知道一個信息——一般器械的要求你都得滿足，” 劉璇表示，“僅僅靠閱讀監管文件不能明確具體如何上手，還是需要注冊和臨床專業的人士的解讀和合作。”
● 招募問題在數字療法臨床試驗中同樣存在
作為被定義一種醫療器械的數字療法，在臨床試驗中自然也無法避免普遍傳統藥械臨床試驗會遇到的問題，患者招募自然也是其中之一。
重慶凱橋信息技術有限公司作為業內有一定知名度的醫療信息化企業，在不久前嘗試探索研發數字療法產品。盡管之前在信息化領域積累了不少經驗，但切入更加核心的醫療干預還是首次。從實踐而言，數字療法臨床試驗的臨床招募并沒有想象中那么簡單。其CEO宋仙林就表示：“數字療法臨床試驗需要招募特定的患者人群，這些人群可能非常有限，因此招募難度不小。”
理論上，數字療法的特點可以實現臨床試驗中患者知情同意過程的數字化，不僅可以減輕研究工作的負擔，也使去中心化的臨床試驗能夠以驚人的速度在全球范圍內輕松地招募患者。比如，在開創性的Apple Heart研究中，僅9個月就通過iPhone應用程序招募和注冊了400000名參與者。
不過，能不能入組則是另外一回事。望里科技創始人、CEO李岱表示，數字療法臨床試驗在臨床患者招募環節通過患者自評或非專業評估招募的患者，再經過專業醫生評估篩選后，實際能滿足數據算法模型要求的入組患者很少：“如果未對入組患者進行嚴格篩選，最終得到的將是一大批噪音數據，難以產生有價值的研究成果。比如，針對抑郁的數字療法臨床試驗在患者招募環節，通常僅10-20%的報名者符合招募入組要求。從成本而言，篩選是一個比較高的門檻，但提前過濾了噪聲，有助于保證數據、標簽的準確度。”
劉璇對此表示，影響數字療法臨床試驗招募難度的取決于幾點。其一是疾病領域。如果患者基數大，相對就要容易許多。“比如糖尿病，那患者就太多了，相對就容易招募。不過，樣本量要符合計算的規則，以及監管機構對該領域的最小樣本要求。”
入組患者招募的情況也跟產品管線的商業化進程息息相關。凝動醫療在2022年2月獲批了第一張醫療器械二類證。這款結合虛擬現實的數字療法主要為恐高癥的心理康復提供輔助治療的虛擬暴露場景。事實上，動脈網在與其高層交流中了解到其產品管線可以針對多種特定恐懼心理癥，但恐高癥最先完成臨床試驗招募并最終獲批，變相說明患者數量相對較多，市場前景更為看好。
其二，則是臨床試驗招募的成本。事實上，招募成本與疾病領域同樣關系密切。常見病患者基數大，加上數字療法本身風險不大，相對容易招募，成本也較小。“臨床試驗的招募成本是不能回避的。即便你只是一個小的初創數字療法企業，預算特別緊張，你仍然需要準備一筆預算，至少可以支撐一個小產品臨床試驗的投入。”
● 各種顯性成本和隱形成本高
數字療法企業在注冊階段需要尋求CRO等專業機構的幫助。但由于現階段在數字療法領域有經驗的CRO機構較少，導致數字療法臨床試驗的顯性成本和隱形成本十分高昂。
首先是顯性成本，即經濟性的問題。方秋雪表示，傳統CRO的費用與數字療法初創企業的預算之間往往存在巨大的鴻溝：“傳統的CRO公司給數字療法企業提供臨床試驗的方案和數字療法產品所需要的方案之間的適配性有些問題。他們的報價往往都相對高，沒有從經濟性身上去考慮數字療法產品的適配性。你不可能說在初期去開展一個超大規模樣本量的臨床試驗，數字療法企業是扛不住這個成本的。”
這只是冰山一角，看不見的隱形成本則更多。目前，數字療法臨床試驗暫時沒有一個適配其特點的統一標準，且不少數字療法企業自身缺乏相應的專業團隊。這導致臨床試驗方案的設計以及效果驗證基本依賴于CRO。然而，在這一領域有相關經驗的機構本就不多，加上數字療法產品普遍個性化的特點，一旦方案設計出現問題，無法達到預期目標，對于數字療法企業將是一場災難。
秦路表示，臨床試驗方案的設計決定未來試驗出來的效果：“從設計總體的思路方法，比如你是選擇單臂對照還是安慰劑對照，是設盲還是不設盲；再到設計避免或偏倚的措施，比如如何將行為療法同時可能進行的其他訓練方式屏蔽，減少可能產生偏移的方式；而且還要符合倫理要求的入組條件。”
“以多動癥為例，它目前的臨床診斷標準是在院內以主觀量表的形式來做的。但是，主觀量表的主觀性實在太強了。所以，我們和專家在一起討論的過程中，覺得還是要用客觀的方式去進行評價。”
“方案的前期設計得好，結果才不容易受到質疑。如果試驗方案設計出現問題，可能評審的時候有一個專家問你一個問題，你無法解釋，試驗就得重新做了。這個影響就會非常大了。”她解釋道。
此外，較高的脫落率和數據質量不佳也是數字療法臨床試驗中的一大痛點。宋仙林在交流中表示：“如果依從性不高，便捷性也存在問題，用戶使用起來不是很友好，臨床試驗的脫落率就會比較高。另外，我們發現數字療法臨床試驗一般需要收集大量數據，這些數據可能存在質量問題，例如數據丟失、數據錯誤等。會對臨床試驗產生不利的影響。”
● 跨行業占比較大，對醫療理解不足
毫無疑問，這些難點在所有臨床試驗的領域中或許都或多或少有所體現，但對于數字療法行業如此集中或許還有一個重要的原因。隨著數字療法的逐漸走紅，越來越多之前未有醫療行業經驗的軟件企業或互聯網企業憑借對醫療前景的想象，正積極在數字療法領域布局。它們可能對醫療缺乏足夠清醒的認識，更不要說應付對于局內人來說同樣如同大考的臨床試驗。在動脈網以往的交流中，類似的“樂觀主義者”大有人在。
多年前，秦路同樣從軟件領域“跨”入數字療法，對于這種情形深有體會：“現在數字療法越來越火，很多之前沒有醫療研發經驗的企業都在進入。有些對醫療行業缺乏一些基本概念，會把數字療法當作一個單純的軟件。拿我之前見過的一款數字療法產品舉例。這款產品取名某種疾病的數字療法，但其實產品的主訴是針對這種疾病引發的焦慮和抑郁情緒，從產品命名上就已經不符合醫療的標準和要求。此外，后來我了解它要做的實際上不是臨床試驗，而是產品預發布前的用戶體驗。所以，他們還是按照軟件的邏輯來研發。我個人覺得這或許是一個很大的問題。”
方秋雪曾接觸過頗多數字療法初創企業，她表示，臨床試驗需要專業的團隊和人才，但非醫療行業對于醫療不夠了解，普遍缺乏專業的醫學團隊：“臨床試驗需要滿足相應法規的要求，并在符合法規要求的體系下開展。但是，我看到很多數字療法企業實際上并沒有創建符合法規要求的體系，這會導致臨床試驗不符合注冊的要求。”
那么，數字療法臨床試驗有哪些特點？
必須承認，與現有傳統醫療器械相比，數字療法有其特殊性所在。因此，相對于藥物和傳統醫療器械的臨床試驗，數字療法臨床試驗也有其特殊的地方。
第一，試驗設計有明顯的不同。數字療法的基本載體是以軟件的形式供患者使用，在這種情況下難以做到完全隱藏治療組別。因此，數字療法目前通常采用開放標簽或單盲標簽的設計，而傳統器械和藥物試驗通常采用雙盲甚至三盲標簽的設計。
“藥物的臨床試驗可以非常輕松地做盲法。我給你吃一片藥，你不知道它是安慰劑，還是實際的藥物。但是，數字療法的內容是直接呈現出來的，無論是視覺信息還是聽覺信息，輕易就可以判斷出來，很難做到盲法。未來，數字療法的臨床試驗如何實現盲法其實也是一個課題。”秦路向動脈網解釋說道。
值得一提的是，在國外的確出現了少數可與數字療法進行對照的安慰劑。與傳統藥物試驗中使用的安慰劑不同，數字療法試驗的安慰劑與實際對照的產品可能有較大的變化。一般而言，這些安慰劑會去除或者變換用于干預的主要特征，只留下輔助功能。例如，Pear在Somryst的臨床試驗中就使用了名為HealthWatch的安慰劑。它仍然包含了Somryst的一些次要元素，如交互式界面等，但它并不包括失眠的治療效果。此外，Akili和NightWare也曾使用類似的安慰劑。
在試驗的類別上，數字療法臨床試驗促進了臨床試驗的去中心化。方秋雪告訴動脈網，數字療法臨床試驗的一個特點是可以理解為使用數字化的工具。這使研究人員能夠在評估患者需求的同時評估患者的健康狀況，從而使臨床研究不受地理、傳統隨機對照以臨床為中心的局限性，使得成本大大減少。
“傳統的器械藥物的臨床試驗很多需要在院內進行。但數字療法在數據采集和遠程干預上都有優勢，很多時候也不需要實時進行，在時間空間上都是相對比較自由的。此外，它能夠實現患者院外療程化的醫療數據的采集。比如，借助可穿戴設備自動采集數字生物標志物。因此，數字療法的臨床試驗其實可以有效彌補院外數據的缺失。”
第二，治療效果的評價指標可能不同。部分數字療法的治療效果評價指標通常是基于電子健康記錄及移動傳感器采集數據等多源數據進行，傳統器械和藥物試驗則通常以生物學指標為主要評價指標。
“傳統的藥物可以通過醫生當面監督服藥，或者你回院隨訪的時候通過查驗血液中是否有藥物成分來判斷患者是否按照要求服藥。但是，數字療法不可能通過驗血等常規手段來確認數字療法的用藥依從性。如果是長程康復的數字療法多在院外實施，即使醫生監督也很難判斷患者執行的好壞。比如，你在做一個治療訓練中是按照要求嚴格執行，還是敷衍了事。這對最終的結果是會有很大的影響。我們需要一些技術手段來確保質量。”秦路向動脈網解釋了這之間的區別。
目前，開發專門針對數字療法臨床指標的數字生物標志物的嘗試越來越多。一個顯著的趨勢是，步態變化開始越來越多地被作為阿爾茨海默癥早期患者的數字生物標志物。過去很難實時獲得步態變化數據，但隨著物聯網設備和人工智能技術的成熟和普及，行業已經有更多的可能收集更多的數據以證明步態變化作為數字生物標志物的作用。此外，行為、面部表情和眼球運動數據等也有可能在未來作為數字療法臨床指標，類似的情況正在越來越多地在行業中出現。
由于需要采集大量準確可靠的數據，李岱表示數字療法臨床試驗設計的復雜性與一般臨床試驗也不可同日而語。“數字療法可能涉及多個組成部分，比如硬件、傳感器、通信系統等。因此，數字療法的試驗設計需要考慮多種因素，包括設備可靠性、軟件穩定性、數據的采集和分析等方面。”
“數字療法臨床試驗需要保證隨訪的連續性，從而滿足對入組患者進行長期隨訪和監測的需求，以評估數字療法的長期效果和安全性。”他補充道。
第三，數字療法的數據采集、存儲和分析方式不同，且對于數據安全和隱私保護需求更高。數字療法的臨床試驗往往需要采集大量的數據，包括患者的生物學數據、日常行為數據、用戶體驗反饋數據等。這些數據需要通過云計算、人工智能等技術進行存儲和分析，以獲得更準確的結果。
“數字療法往往要求患者輸入個人敏感信息，如手機號和健康記錄等。這些數據一般會脫敏后上傳至模型引擎。這就對數字療法的數據安全和隱私保護提出了更高的要求，需要制定更為嚴格的數據安全和隱私保護措施。”宋仙林表示。
第四，數字療法臨床試驗還具有可迭代性和個性化的特點。因此，李岱認為，數字療法臨床試驗還需要考慮不同版本、不同人群的使用情況，以逐步完善數字療法的效果和安全性。