文|動脈網
3月30日，國家藥品監督管理局醫療器械標準管理中心（下文簡稱標管中心）發布了《2023年第一次醫療器械產品分類界定結果匯總》。其中，“認知功能障礙評估與治療軟件”及“胰島素計算軟件”兩類符合數字療法定義的軟件醫療器械被分類界定為第三類醫療器械。
這是否意味著這兩類數字療法的監管將趨嚴格？動脈網對業內專家進行了訪談，對個中原委進行了了解。
被分類界定為三類對數字療法意味著什么？
眾所周知，根據不同的安全性和有效性，醫療器械需要實施分類管理。IMDRF（國際醫療器械監管機構論壇）是包括全球各國醫療器械監管機構為主導的自愿性的法規協調組織，其中也包括了國家藥品監督管理局（下文簡稱NMPA）。
IMDRF根據風險將醫療器械分為4類：低風險的A類，低中風險的B類、中高風險的C類以及高風險的D類。除了照搬IMDRF的四類劃分，也有一些國家和地區在IMDRF分類的基礎上，根據國情及不同的目標進行相應的調整。
醫療器械分類管理主要依據產品風險
比如，我國和美國都將醫療器械分為了3類，不同的是，中高風險的醫療器械在美國被劃入2類，而在我國則劃入了3類。由此也不難看出，單從醫療器械分類上而言，我國的分類標準更為嚴格。但相應地，這部分醫療器械由于更為嚴格的監管，在產品上市乃至后續推廣付出的成本就會更高。
2017年，NMPA發布了《醫療器械分類目錄》，用于替換2000年發布的《醫療器械分類規則》，成為了我國制定醫療器械分類目錄和確定新的醫療器械管理類別的指導。《分類目錄》將醫療器械分為三類。
第一類（低風險）醫療器械是通過常規管理足以保證其安全性、有效性的醫療器械，目前由市局審批。第二類（中風險）是對其安全性、有效性應當加以控制的醫療器械，目前由省局審批。第三類（高風險）則是植入人體用于支持、維持生命；對人體具有潛在危險，對其安全性、有效性必須嚴格控制的醫療器械，目前由國家局審批。
基本而言，《分類目錄》覆蓋了當時市面上幾乎所有的醫療器械。不過，顯而易見的是，任何目錄都不可能覆蓋源源不斷涌現出來的新器械。因此，NMPA也會不定期發布公告，對《分類目錄》進行調整。
比如，在2022年3月對《分類目錄》的調整中，之前一直被劃入二類醫療器械管理的射頻治療（非消融）設備中的射頻治療儀、射頻皮膚治療儀類產品就被調整為三類醫療器械，并要求相關企業在2024年4月1日前根據新的規定獲得新的醫療器械注冊證，否則，將不得生產、進口和銷售。
這一調整的初衷是對當時亂象頻出的“熱瑪吉”醫美項目進行規范管理。同時，新規也使得市場準入門檻進一步提高，使得光電醫美行業加速洗牌。醫療器械分類調整的影響由此可見一斑。
不過，即使不定期的調整，依然無法滿足蓬勃發展的醫療器械行業。研發中的新產品可能在《分類目錄》中無法找到，又或者在定義及分類上處于模糊狀態，難以確定分類。這會給產品上市和發展帶來很大的阻力，甚至危及企業生死。
對于這種情況，NMPA也設定了專門的分類界定程序。一旦難以界定當前產品的分類，則由NMPA國家局相關工作組對產品進行分類界定，從而明確產品的分類管理。
動脈網統計發現，自2018年開始，標管中心每年都會發布當年的醫療器械分類界定結果匯總。近年來發布頻次愈發密集，2022年共發布了三次結果匯總。
在3月30日發布的結果匯總中，赫然出現了“認知功能障礙評估與治療軟件”及“胰島素計算軟件”兩款符合數字療法定義的軟件醫療器械，且代表了精神心理和糖尿病管理兩類典型的數字療法，均被劃分為三類醫療器械管理。一時間，業界議論紛紛，認為這或許意味著這兩類軟件未來將會被劃分為三類醫療器械管理。
由于此前數字療法在國內基本是以二類證獲批，若被劃為三類證則意味著迎來更為嚴格的監管。這對于大多數處于初創階段的數字療法企業而言并不容易。
作為數字療法專業CDMO及全流程服務平臺，芝蘭健康建立了DTx項目評估-綜合設計及產研開發-中試轉化-注冊臨床-產品注冊-上市后支持-真實世界研究的全流程服務體系。其注冊法規負責人Anny對于注冊事宜非常熟悉，她向動脈網表示：“分類界定程序具有‘一事一議’的特點。每次分類界定評審，均由各類專家組成的分類評審委員會根據產品實際情況進行分類界定的討論并最終確定分類界定意見。標管中心的分類匯總只是將分類界定系統中一段時期內由各省和國家給出的分類界定意見進行了匯總，并不是法規文件。所以，其對于后續同類產品分類界定雖然有一定參考意義，但并不絕對，也沒有強制效力。此外，分類匯總意見中的產品描述內容太少，并不足以判定是否為同類產品。”
“只有國家藥局發布的最新版的《分類目錄》，以及相關的分類界定指南，才是藥監機構用于器械分類界定的‘金標準’，”她補充道。
動脈網統計了2018年至今的分類界定結果匯總，以“認知功能”關鍵詞為例，除了本次的“認知功能障礙評估與治療軟件”外，2022年也曾有一款“認知功能評估與訓練軟件”被分類界定為第三類醫療器械。在更早的2020年，一款“認知功能障礙治療軟件”和一款“大腦生理與認知功能輔助評估系統”則被分類界定為第二類醫療器械。
同樣在2022年，已經有兩款醫療器械以“認知功能評估與訓練軟件”的名義已經拿下了第二類醫療器械注冊證。分類界定“一事一議”的特點由此可見一斑。
對于數字療法來說，分類界定為三類并沒有想象中那么嚴重。
為什么這些數字療法被分類界定為三類？
“產品預期風險是決定醫療器械被劃分為二類或三類的關鍵因素。比如，針對疾病種類、病程、目標人群是否具有較高風險，如危重期病人、急性發作等。又比如，軟件輸出信息在臨床中的作用。此外，是否包含了人工智能或藥品劑量功能等算法也是第三類醫療器械的特征點。”Anny向我們解釋了醫療器械分類的原則。
根據匯總結果，“胰島素計算軟件”的產品描述為“從具備數據通訊功能的血糖儀中讀取型糖尿病血糖控制不佳成人患者的血糖數據，結合錄入的個人信息（包括年齡、身高、體重、C肽水平等），基于糖尿病指南/專家共識以及人工智能算法模型，得出使用胰島素的時間和對應的胰島素劑型。用于推薦胰島素劑型和劑量調整，醫生可參考推薦的胰島素劑量調整用藥方案”。
其中，“人工智能”和“醫生可參考推薦的胰島素劑量調整用藥方案”將該產品利用人工智能進行輔助決策的特點淋漓盡致地展現出來。在《人工智能醫用軟件產品分類界定指導原則》中明確規定，用于給出診斷結論或藥物計算等的醫用軟件，按照第三類醫療器械管理。
它的分類編碼則被劃入了21-04，即決策支持軟件類別。在《分類目錄》中，藥物計算軟件和給出臨床診斷治療依據和/或建議的決策支持軟件也明確規定按照第三類醫療器械管理。
而在“認知功能障礙評估與治療軟件”的描述中，也提到了通過對頭顱磁共振圖像數據進行分析，得出評估結果，并提供動態自適應訓練治療方案。根據《分類目錄》，計算機軟件對病變進行自動識別，對病變的性質等給出臨床診斷治療依據和/或建議的決策支持軟件也是按照第三類醫療器械管理。
此外，本期匯總還有一款“麻醉手術臨床信息系統”劃為第三類管理。單從名稱來看讓人難以理解，但在產品描述中則出現了“對數據進行儲存、記錄、顯示、處理和預警，并提供風險評估算法模型輔助醫生對患者麻醉的風險評估。軟件采用人工智能算法實現系統自動化處理”及“輔助麻醉手術醫護人員對患者的風險評估”等符合“人工智能+輔助決策”的特性描述。
歷年分類界定匯總中僅有5款21-04決策支持軟件被劃入二類管理
動脈網統計歷年分類界定匯總結果發現，一旦產品描述中體現了“人工智能+輔助決策”，基本將會被劃入21-04決策支持軟件。在61款劃為21-04決策支持軟件的產品中，僅有5款風險明顯較低的產品按照第二類醫療器械管理。它們分別是干眼輔助診斷軟件（2018）、視功能檢測軟件（2019）、骨密度計算機輔助檢測軟件（2020-2021）、中醫舌診體質健康狀態篩查軟件（2020-2021）和帕金森輔助評估軟件（2022）。
此外，Anny表示，“認知功能障礙評估與治療軟件”被劃入第三類管理也有我國對精神心理類器械管理較為嚴格的原因。
如前所述，分類界定具有“一事一議”的特點，僅對評定產品有強制效力。因此，本次幾款產品被劃為第三類產品管理會對后續同類產品的分類界定有參考意義，但不能直接作為同類產品分類界定的判定依據。
“隨著需要分類界定的同一類型器械逐漸變多，監管機構也會考慮對《分類目錄》做正式的變更，或發布相應的分類界定指南。只有在監管機構正式發文明確更改某類醫療器械的管理類別時，受影響的已獲批產品才需要變更注冊，滿足新的監管要求。這之間的過渡期通常都能滿足企業注冊變更所需的時間的，” Anny向動脈網解釋道。
“如果并未發文，則這種分類界定匯總信息從合規角度來說，不會對其他已獲批的同賽道二類證產生任何影響。當然，從市場推廣角度而言，如果被劃分為三類證管理的產品最終拿證成功，肯定還是會對同類二類證產品有一些影響，比如在推廣中強調三類證的權威性、產品臨床有效性及安全性等。”
動脈網發現，通過分類界定被劃入三類證管理的產品，多數最后都并未實際完成注冊上市。這并不意外，進入分類界定程序的醫療器械多少不同于已有產品，具有一定創新性。但這種創新是不是能在有效性和安全性上達到醫療器械的要求，也仍未可知。
此外，無論需要的資金或是時間，三類證的門檻要比二類證高得多，對于原本計劃獲取二類證的初創企業而言可能不太現實。在這種情況下，很可能對現有產品進行改進，放棄一些高風險的功能，從而使得產品能夠更快獲批。
更明確的數字療法監管正在路上
對于醫療器械這樣的強監管領域，任何不確定因素都將會拖慢上市時間。因此，有一個相對完善的分類界定指南將會極大地改善這種情況。以醫療AI為例，《人工智能醫用軟件產品分類界定指導原則》的發布使得人工智能醫療軟件產品的界定、歸類和監管更為明確，也更具操作性，對于行業中各企業產品定位、產品注冊策略有了明確的指導意義。
隨后，《人工智能醫療器械注冊審查指導原則》發布又事無巨細的描述了人工智能醫療器械的概念、注冊基本原則、人工智能醫療器械生存周期過程、技術考量等部分，給予了注冊企業明確的規定與標準。
這使得人工智能醫療器械在2022年實現了迅速的發展——當年共發出25張AI三類證，是歷年來AI三類證獲批最多的一年。
對于數字療法行業來說，好消息是，相應的監管細則已在制定過程中。目前，數字療法醫療器械分類界定指導原則正在制定中，完成后將明確數字療法醫療器械的界定、歸類和監管，也將使數字療法企業的產品定位、產品注冊更為明晰。