文｜氨基觀察

1992年，為了應對當時的HIV-AIDS危機，FDA推出了藥物加速審批路徑。基于這一路徑，藥物可以通過單臂臨床試驗、替代終點獲批上市。

不可否認，通過單臂試驗獲得加速審批縮短了藥物的上市時間，滿足了一些緊迫的臨床需求。但加速審批的另一面是，通過單臂試驗獲得加速審批的藥物也存在著無法避免的局限性，比如未能發現罕見的不良事件，對腫瘤進展和生存時間的了解有限等。

并且，不少通過加速審批上市的藥物，最夠也未能證明自己的臨床獲益。據《英國醫學雜志》2021年的一項研究發現，自FDA在1992年建立其加速批準藥物途徑以來，在253種獲批藥物中，近一半的藥物尚未被確認為臨床有效。

尤其是在百健的阿爾茨海默病藥物 Aduhelm通過加速審批上市后，該路徑受到的質疑更是甚囂塵上。

面對質疑，FDA也行動了起來，收緊加速審批路徑。3月27日，FDA發布了《腫瘤藥物加速審批的臨床設計指南草案》，下稱《草案》。

在《草案》中FDA強調，隨機對照試驗是藥物獲得加速審批的金標準，而單臂臨床試驗將只在特定情況下使用。同時，FDA還要求藥企在提交藥物加速審批的同時，要開展驗證性臨床試驗。

過去，加速審批為藥企提供了一條省錢、省時的捷徑。但隨著《草案》的出臺，這條捷徑正面臨關閉，想要走這條路的藥企需要花費更長時間，更多金錢在藥物臨床試驗中。

那么，未來在美國藥企要想申請加速審批究竟要如何做？對此，《草案》也給出了以下指導建議：

/ 01 /針對以隨機對照臨床試驗支持加速審批的建議

對于想要以隨機對照臨床試驗獲得加速審批的藥物，FDA建議藥企可以進行一項隨機對照試驗，也可以進行兩項隨機對照試驗。

如果想要通過兩項隨機對照試驗獲得加速審批的藥物，FDA表示，一項臨床實驗可以用諸如響應率的早期終點，以申請加速審批。另一項臨床試驗則用無進展生存期(PFS)或總生存期(OS)等長期終點，以證明藥物的效果。

不過，證明藥物效果的臨床試驗，需要在藥物提交加速審批之前進行。

如果藥企計劃進行一項隨機對照試驗來支持加速審批，并證明藥物的長期效果，那么藥企應在開始試驗前仔細評估可用的初步臨床數據。

包括選擇一個適當可行的加速審批終點，可以在疾病的早期和試驗進行的早期進行評估；保持臨床試驗的完整性，盡量避免引入偏差因素等。如果藥物開發計劃旨在評估一種聯合方案，那么藥企應證明每種成分作用的方法。

FDA也提醒藥企，加速批準的一個要求是，藥物必須證明對替代終點或中間臨床終點的影響，合理地可能預測臨床獲益，并提供比現有治療方法有意義的優勢。

FDA評估藥物是否達到這一要求根據的是，臨床終點顯示出的治療效果的統計顯著性和臨床意義、對照組是否代表適當的可用治療。

如果從試驗開始以來，疾病的治療情況已經發生了變化，比如，對照組的治療不再是最佳療法，那么藥企需要與FDA討論是否繼續提交藥物加速批準申請，還是推遲提交申請。值得注意的是，現有最佳療法的時間界定，是要以監管做決定的時間為準，而不是以試驗開始的時候為準。

/ 02 /針對以單臂試驗支持加速審批的建議

當然了，隨機對照試驗雖然是“金標準”，但在特定的臨床和監管背景下，用單臂試驗支持加速批準也是可以的，不過這需要與FDA討論得出最終結論。

如果想要以單臂試驗獲得加速審批，那么在針對腫瘤藥物開展的單臂臨床試驗中，通常選擇響應率作為支持加速批準的常用終點。藥企如果想要使用新的藥物評估標準，或者修改現有標準，應該提供強有力的基本理論支持，并在試驗設計階段與FDA討論。

在療效上，申請加速批準的藥物，需要比目前可用的藥物更具優勢（包括療效優勢）。為了證明這一點，申辦方應該與可用藥物的歷史臨床研究進行詳細對比。在設計臨床試驗的過程中，試驗的時間框架、試驗規模、試驗人群的臨床和人口學特征，以及反應評估中的任何潛在偏差，都是評估歷史試驗適用性時要考慮的一些因素。

在樣本量的選擇上，需要對相應時間、藥物不良事件進行充分考慮。此外，臨床試驗中樣本量和反應分析總體應預先規定。由于大多數單臂試驗的規模較小，分析人群通常預計為整個試驗人群。即便是只接受過一劑研究藥物的患者也需要被被納入分析人群。

在沒有預先指定的計劃的情況下，應該避免多次增加研究樣本量，以免在療效評估中導致偏差。

同時，需要考慮隨訪時間。當以緩解率作為試驗終點時，需要考慮隨訪時間，以充分表征特定疾病環境下的反應率和反應的持久性。大多數情況下，大部分反應者需要在反應后至少隨訪6個月，以確定反應的持久性。

一般來說，在單臂臨床試驗中，FDA將緩解率定義為部分緩解和完全緩解的總和，這也是藥物抗腫瘤活性的直接衡量標準。病情穩定、臨床獲益率(如緩解率+穩定疾病> 6個月)等指標不應該用來評估藥物有效率。

/ 03 / 針對加速批準后的確認性試驗的建議

對于獲得加速批準的腫瘤藥物，FDA要求藥企在藥物上市后進行驗證性試驗，來驗證和描述藥物是否真正達到預期的臨床獲益。

同時，FDA可能會酌情要求，藥企驗證藥物臨床療效的研究在藥物批準上市之前進行，或是在藥物批準后的指定時間內進行。特別是以單臂試驗獲得加速批準的藥物，上市后可能需要單獨隨機對照試驗來評估PFS或者OS。