文｜觀察未來科技

1827年，舉世聞名的德國作曲家路德維希·范·貝多芬（Ludwig van Beethoven）在維也納去世，終年57歲。與貝多芬的音樂同樣著名的，還有他坎坷多舛的命運——貝多芬從20多歲時就開始遭受聽力損傷的困擾，最終在1818年功能性失聰；貝多芬還患有長期的胃腸道疾病以及肝臟疾病。

一直以來，關于貝多芬的真正死因都眾說紛紜，科學家們甚至發了近百篇論文來討論貝多芬的真正死因。而現在，在貝多芬去世兩個世紀后，通過基因研究的幫助，貝多芬的死因終于得到了進一步的揭示。不僅如此，基因研究還讓貝多芬身上一些隱秘的故事逐漸浮出水面。

貝多芬是怎么死的？

貝多芬的一生也是和疾病搏斗的一生。在貝多芬去世后，當人們整理貝多芬的遺物時，發現他在1802年的一份信件中就描述了自己逐漸喪失的聽力以及內心的痛苦，他希望在去世之后，能由他的醫生向世界公布自己遭受的疾病。

實際上，17歲之前，貝多芬的身體還算康健，但自從一場呼吸道感染開始，疾病就開始糾纏上了貝多芬。1792年，22歲的貝多芬第一次出現腹痛和拉稀，與此同時，關節炎也開始發作。腹痛多年的貝多芬在晚年時染上黃疸，還伴有吐血。他的肝臟問題也越來越嚴重。

去世的前一年，貝多芬已經開始面黃少尿，腹部水腫。死前他的腹部積水取了四次，每次都只得到短暫的緩解。按照現代醫學，腹部積水和酸堿失調導致了呼吸困難。最后造成昏迷，肝腎衰竭應該是貝多芬的直接致死原因，但一直以來，都沒有明確的證據來證明貝多芬的真正死因。

不過，就在本周，一項針對貝多芬頭發進行的基因組測序研究或許揭開了爭論近200年的貝多芬死因之謎。這篇發表于《當代生物學》的論文不僅找到了肝臟疾病的重要遺傳風險因素，還發現貝多芬在去世前幾個月感染了乙肝病毒，這可能導致了最終的死亡。Nature,、NYT等諸多科學新聞版面都報道了這個發現。

這項由劍橋大學領銜的病因遺傳學研究，分析了從英國、歐洲大陸和美國的公共和私人收藏中獲得的8份貝多芬的頭發樣本進行了鑒定檢驗。有趣的是，在這個過程中，研究人員發現，并不所有頭發都是貝多芬的，其中的一份頭發甚至是相當“有名”的樣本，它曾被認為是由音樂家費迪南德·希勒從剛去世的貝多芬頭上剪下的。而最終能被確定為貝多芬頭發的只有5束。

基于這5束頭發，研究人員選擇了其中DNA保存最完好的一縷進行全基因組測序。這縷頭發被研究團隊命名為“Stumpff”，研究人員對Stumpff的測序深度達到了24倍，可以得到相當全面的基因組測序結果。

根據測序結果，貝多芬的PNPLA3基因和HFE基因表現出了可遺傳的疾病風險：PNPLA3基因含有純合性的風險突變，并且包含了與肝硬化相關性最高的突變位點，說明貝多芬具有遺傳易感性；另一方面，雜合性的HFE基因可以進一步加劇風險，其中的突變放大了酒精攝入對肝臟的損傷。

并且，Stumpff的基因組特定區域還出現了乙肝病毒的DNA片段，由于更早期的頭發中沒有檢測出乙肝病毒的蹤跡，因此，研究人員推測，這場感染是在貝多芬生命的最后幾個月發生的，而這加劇了他的肝硬化。因此，結合貝多芬的病例，貝多芬最終最可能死于肝硬化導致的肝功能衰竭及其并發的臨床綜合征。

貝多芬的家族秘辛

雖然借助基因研究，科學家們基本確定了貝多芬的死亡原因，不過，對于貝多芬的聽力障礙或胃腸道問題，科學家還沒有找到相關的基因解釋。

就聽力問題而言，截止到現在，PubMed 上有關貝多芬耳聾的可能性病因五花八門，大致可以區分為傳導性耳聾和神經性耳聾。當然，貝多芬的聽力喪失不是單一因素的結果，而與幾個潛在因素有關——對頭發樣本進行的研究并沒有發現一個單一的與聽力喪失有關的遺傳原因。

2000 年，柳葉刀上的一篇文獻報道，研究者對貝多芬的頭發進行了金屬物檢測，發現鉛元素高于正常值 100 倍，文中提出貝多芬可能患有鉛中毒。 2005 年，醫生們又對經 DNA 驗證的貝多芬頂葉顱骨進行了分析，結果顯示鉛含量明顯升高。在骨骼中發現的鉛非常重要，這表明貝多芬已經被反復暴露多年。鉛毒性也成功解釋了為什么貝多芬尸體解中萎縮的聽覺神經缺少髓紋：神經中樞部位的損傷提示軸索變性，這在鉛中毒的人中很常見。

盡管如此，研究人員認為，雖然目前無法確定貝多芬聽力喪失的明確遺傳基礎，但也不能就此排除這種可能。參考數據是解釋個人基因組的必經之路，而隨著技術發展，這些參考數據也正在穩步改善。研究人員表示，貝多芬的基因組有可能未來會揭示他聽力損失的原因。

此外，雖然目前的研究結果也不能為貝多芬的胃腸道不適找到遺傳解釋，但并非一無所獲。從基因組數據來看，研究人員認為貝多芬患有乳糜瀉和乳糖不耐的可能性很低。另一種經常被猜測的可能病癥——腸易激綜合征（IBS），也被證明實不太可能，因為他們發現貝多芬對IBS的風險有一定程度的遺傳保護。

這個研究結合病例和頭發樣本，相當于給貝多芬做了一個基因的測試，另外，此次研究還分析了貝多芬的祖先。結果卻發現，貝多芬的Y染色體與姓氏相同的5位現代父系后代的任何一個都不匹配，而根據家譜記錄，他們與貝多芬的父系都擁有著同一個祖先。也就是說，貝多芬的父系中存在婚外生子的情況。研究表明，這一事件應該發生在1572年的比利時的亨德里克·范·貝多芬身上，與1770年在德國波恩出生的路德維希·范·貝多芬相隔7代。

可以說，基因就是生物體的密碼，基因里藏著生物絕大部分遺傳信息。而基因檢測就是要測定未知的序列，確定重組基因的方向與結構，對突變進行定位和鑒定比較的研究。通過基因檢測，科學家們揭示了貝多芬生前的健康狀況以及可能的死因，并且發現了家族譜系線索。

研究團隊指出，接下來他們希望能通過跨越更長時間的更多頭發樣本，進行信息生物標志物、疾病環境因素的檢驗，并且借助生物信息學等研究手段更精確地研究貝多芬的疾病風險和遺傳推斷。

基因研究還有什么用？

當然，基因研究的意義不只是發現貝多芬的死因這么簡單。對于我們來說，基因檢測最大的影響，就是在未來精準醫療上的應用。

由于基因在人體中的重要作用，使得我們可以通過基因檢測來更加有效的管理健康和更有針對性地進行疾病診療。基因檢測可以為受檢者、醫療人員和研究人員評估一些與基因相關的疾病、體質或者個人特質提供依據。

2015年年初，時任美國總統奧巴馬在國情咨文講演中宣布推出新的大規模研發項目“精準醫學計劃”，同時提議國家投入2.15億美元進行“百萬基因組測序計劃”，旨在通過數年完成100萬人的基因組測序，并將這些數據進行整合，打通從基因組數據到臨床應用的道路。

在疾病的精準預測方面，現有的基因科學已經可以對很多遺傳病提出精準的預測，從而減少各種各樣的出生缺陷。目前，醫院應用最多的是致病性基因的篩選。該類基因的致病性突變可以很大程度上造成某種疾病的發生，如地中海貧血、血友病等。

還有一類基因，也就是所謂的易感基因，就像研究人員通過Stumpff檢測出貝多芬的肝硬化易感基因PNPLA3一樣，攜帶這類基因可以增加相關疾病的患病風險，但是不代表一定會患病。在研究層面，如果相關的研究越多，積累的數據越大，我們就能越準確地判斷個體在未來的疾病風險。

在精準診斷上，通常，證據越充分，診斷就會越明確。目前醫生通常會通過影像學、血液生化指標來判斷疾病的狀況，但常常有很多疾病難以確診。而精準醫學可以將一個人的遺傳因素考慮進去，即加入基因診斷，結合臨床影像學和各類臨床生化指標，以及環境飲食等條件進行綜合考慮，可以實現對一個人健康狀況及疾病狀態的更精準的診斷。

在精準治療上，要知道，對于某個藥物來說，用在最適合它的基因型個體上，它的療效可以達到75%，毒性只有1%；同樣一個藥，如果到了最不適合它的基因個體上，它的療效只有10%，毒性大于80%。而如果針對患者的疾病，有幾種治療藥物，為了明確適合患者的藥物，因此做一個基因檢測，就能夠根據每個人基因的不同，選擇合適的藥物和劑量。

基因支持著生命的基本構造和性能，也是決定生命健康的內在因素。就像貝多芬的死因可以在基因里找到答案一樣。未來，利用先進的生物技術檢測患者的基因突變情況，還將幫助我們更精準地發現導致疾病的根本原因，從而為臨床提供精準的診療依據，為患者提供個性化的治療方案。