文|氨基觀察 

“Dupixent（度普利尤）的銷售峰值將超過100億歐元”。2021年2月份，賽諾菲在“Capital Markets Day”上這樣預計。

很快，賽諾菲發現，預測太保守了，因為度普利尤的表現太出色了。2022年，賽諾菲將度普利尤銷售峰值的預期提高到130億歐元。

但目前來看，這一預測依然過于保守。3月23日，賽諾菲宣布，度普利尤治療慢阻肺（COPD）的三期臨床，達到主要終點和所有關鍵次要終點。

這不僅意味著度普利尤有望成為首款治療慢阻肺的生物藥，更意味著其銷售額峰值將進一步抬高。

根據2022年財報，賽諾菲此前關于度普利尤銷售峰值的預測中，并未包含慢阻肺適應癥。眼下，一些分析師已經預測，度普利尤的銷售峰值將會超過180億歐元。

這是否意味著，度普利尤將會成為藥王修美樂的繼任者呢？

01 下一個百億炸彈

自身免疫疾病領域，新王注定不會缺席。

面對復雜的發病機制，在醫學界持續探索之后，依舊能冒出不少重磅免疫靶點。比如，IL-4Rα靶點，這是Ⅱ型炎癥的重要靶點之一。

在人體內，輔助T細胞分為Th1和Th2兩種，分別導致Ⅰ型和Ⅱ型兩種不同的免疫反應。

Ⅱ型免疫反應最初是幫助人體攻擊病原體，但當這種攻擊過于強烈時，就會出現不分敵我，統統攻擊的情況，過強的免疫反應使人體自身受到傷害。

在這一過程中，通風報信的IL-4（白細胞介素4）與IL-13（白細胞介素13）起到了很關鍵的作用。

IL-4會向輔助T細胞發信號，讓外周血和組織中的IgE（免疫蛋白E）和嗜酸性粒細胞水平增高，使得機體出現過敏反應；IL-13則向B細胞和單核細胞發信號，調節炎癥和免疫反應。

如果能阻斷IL-4和IL-13這兩個給Ⅱ型免疫反應通風報信的調節因子，便能阻斷Th2炎癥的中樞通路，抑制過強的免疫反應。

巧合的是，IL-13和IL-4作為配體要和相應受體結合才能發揮功能，它們倆結合的受體中都有IL-4受體α亞基。也就是說，IL-4Rα是Ⅱ型炎癥因子的重要通路。

那么事情就變得簡單了，用IL-4Rα抗體與IL-4Rα結合，IL-13和IL-4自然無從與受體結合，也就無法通風報信。

賽諾菲和再生元研發的IL-4Rα單抗，度普利尤單抗便是根據這一機制設計，并且效果非常不錯。上市后，銷售額水漲船高，2022年收入已經達到82.93億歐元。

02 修美樂的繼任者？

度普利尤銷售額的飆升，與其全球市場擴張及適應癥拓寬有關，后者最為核心。

度普利尤獲批的首個適應癥，是特應性皮炎。但目前，其已經可以治療結節性癢疹、嗜酸性粒細胞性食管炎、慢性自發性蕁麻疹以及哮喘等自身免疫疾病。

適應癥不斷拓寬，意味著度普利尤的患者群體規模不斷增長。正在此基礎上，度普利尤銷售額持續上漲。

如今，度普利尤單抗又解鎖了新適應癥：慢阻肺。

在第三階段Boreas試驗中，臨床數據顯示，與服用安慰劑的患者相比，使用度普利尤單抗患者慢阻肺惡化的幾率降低了30%。

這意味著，度普利尤又將解鎖了一個大適應癥。慢阻肺會損害患者肺部并導致進行性肺功能下降，癥狀包括持續咳嗽和呼吸困難，不僅可能損害進行日常活動的能力，還可能導致焦慮、抑郁和睡眠障礙。

其發病機制主要與吸煙有關，因此患者群體規模較大。目前，僅在美國大約有30萬伴有2 型炎癥的慢阻肺患者。

由于異質性，慢阻肺是一種眾所周知的難以治療的疾病，十多年來沒有批準任何新的治療方法。目前，度普利尤有望成為新選擇，也意味著有較好的商業化前景。

當然，度普利尤能夠解鎖的適應癥還未到終點。根據財報，度普利尤治療天皰瘡等多個適應癥，均處于3期臨床階段。

未來，若度普利尤解鎖更多適應癥，其天花板還有望繼續提升。那么，度普利尤的天花板將會有多高呢？讓我們期待一下。

目前，國內包括康乃德生物、博安生物、三生國健、康方生物、百奧泰、荃信生物等多家藥企，也均入局了IL-4Rα抗體的研發。這其中，誰又能脫穎而出呢？