文|氨基觀察

創新藥賭局，高投入、高回報，當然，還有高風險。

每一次失利，從biotech，到大藥廠，經驗再豐富的科學家，也不能提前預見，直到失敗的例子出現，波及整個行業。

目前來看，一度被視為腫瘤免疫學的光明與希望的TIGIT靶點，似乎還在不斷釋放著焦慮。

從風向標羅氏頻頻失利，到吉利德，再到如今的默沙東，即便是全世界最優秀的大藥廠們，也描繪不出它的未來。

3月16日，默沙東宣布，其MK-7684A（PD-1+TIGIT復方制劑）治療轉移性復發性非小細胞肺癌的2期臨床結果，效果甚至不如對照組化療單獨治療的效果。

TIGIT靶點的打擊接二連三。不過，這并不會影響創新藥行業向上的趨勢。

藥企追求創新的體系，不會因為一個又一個教訓停下。因為驅使它的，是一個永遠追求增長與突破的世界。

對于藥企來說，面對巨大的不確定性，如何擁有一個統一且清晰的戰略，應對諸多意想不到的挑戰，是最重要的。這也是打贏一場場前途未知戰役的根本。

01 TIGIT，此路不通？

TIGIT靶點的研發，從羅氏開始。2009年，TIGIT靶點才由羅氏子公司基因泰克研發團隊發現。彼時，TIGIT并未吸引太多關注的目光。

后來，隨著PD-1藥物走向成熟，藥企開始尋找能夠開啟免疫治療2.0時代的新靶點，TIGIT的研發熱度也逐漸高漲。

羅氏也當仁不讓的成為先驅。在羅氏與PD-L1聯用的臨床試驗中，TIGIT+PD-L1聯合療法的效果堪稱一鳴驚人。

但冷酷的現實轉折點悄然而至。2022年年初，羅氏宣布TIGIT單抗聯用PD-L1，沖擊廣泛期小細胞肺癌一線療法臨床失敗。

某種程度上，小細胞肺癌的失敗還情有可原，畢竟這是免疫療法難啃的骨頭。

但去年5月份，羅氏公布TIGIT+PD-L1聯合療法在非小細胞癌領域的失利，無疑讓市場多了一層憂慮。畢竟，非小細胞癌，是PD-（L）1的核心適應癥。

羅氏之后，吉利德也沒能給市場帶來好消息。

去年12月底，吉利德公布的TIGIT、PD-1聯合療法針對非小細胞癌的2期臨床數據，雖然看似完勝，但存在隱憂。其臨床結果與羅氏翻車的劇情“神似”：均為單藥治療組效果平庸，反倒是顯得對照組效果驚人。

在這一背景下，市場對該聯合療法的未來并沒有過多期待，吉利德合作伙伴Arcus股價大跌。

如果說，吉利德只是帶來了不算太壞的消息，那么如今默沙東公布的數據，無疑讓人們對TIGIT靶點未來成藥性的疑慮，增加了很多。

02 還能再搶救一下嗎？

實際上，早在默沙東發布臨床數據前，整個行業對于TIGIT靶點的前景便心有疑慮。

比如，百時美施貴寶在潛在的風險面前，就選擇了撤退。

2月，百時美施貴寶在公布財報時透露，決定終止TIGIT抑制劑BMS-986207的II期臨床試驗，該藥是與CTLA-4抑制劑Yervoy、PD-1抑制劑Opdivo構成三聯療法的一部分。

百時美施貴寶首席醫學官Samit Hirawat透露，他們在聯合用藥時觀察到了毒性，出于安全考慮，百時美施貴寶決定終止這項試驗。

另一家大藥企諾華，雖然沒有放棄TIGIT單抗的研發，但其研發TIGIT的進度卻放慢了。

諾華曾計劃在2022年底開始一項TIGIT的III期研究，用于治療實體瘤，但是這項研究并未如期進行。

不過，諾華也并未放棄TIGIT單抗，其計劃將在2023年開展非小細胞肺癌一線療法的TIGIT + PD-1+化療的III期聯合研究。

好在，還有不少大藥廠認為，TIGIT靶點還能再搶救一下。

比如，先驅羅氏依然表示，將繼續TIGIT的研究，直到總生存期結果出爐，同時其針對一線食管鱗癌適應癥的 SKYSCRAPER-08 三期臨床研究將公布中國人群結果。

此外在對2023年的展望中，羅氏也將TIGIT資產列在值得關注的計劃內。

羅氏失敗后，葛蘭素史克與合作伙伴iTeos重新評估了TIGIT項目，最終還是決定繼續TIGIT項目。

根據iTeos公布2022年財報，其正努力將TIGIT單抗EOS-448與葛蘭素史克的 PD-1抑制劑Jemperli 聯合療法推進三期。

吉利德也在財報中表示，對TIGIT的未來充滿期待。但如今，默沙東的再次失利，或許會影響整個大藥廠的信心與節奏。

03 難尋的下一個PD-1

不管TIGIT結局如何，我們都不會感到過于奇怪，即便是最差的結局：倒下。

雖然PD-1橫空出世，帶著腫瘤治療正式開啟免疫治療新時代。這也使得球創新藥企對腫瘤免疫治療的期待越來越高，入局者紛沓而至。

但夢想與現實，總是存在巨大差距。雖然已經有成功先例，但我們對免疫系統的認知依然極為有限。腫瘤免疫抑制微環境的復雜性和異質性，是阻礙免疫治療前進的重要原因。

在浩如煙海的免疫檢查點中，能研發出PD-1這樣成功的靶點，實屬運氣和實力共同加成所致。但是，好運不常在，困難卻一直在。

這兩年來，包括NKG2A在內的眾多免疫治療領域“新星”接連倒下，即便是LAG-3、CTLA-4等成藥靶點，也并沒有如預期那般順利，而是以聯合療法的輔助姿態登場。

過去一年，大藥廠還對免疫療法項目進行了大清理。根據SVB 統計，2022年四季度阿斯利康、BMS、羅氏、楊森、拜耳、輝瑞、吉利德、艾伯維等大藥廠，共削減了21個與各種新適應癥和后續適應癥相關的不同免疫療法項目。

這些事例，無不在告訴我們一個殘酷事實：雖然PD-1讓腫瘤進入免疫治療新時代，但藥企想在新時代里找到下一個PD-1，并不容易。

要想把技術拉進現實世界，要證實那些看似行不通的開創性科學研究，需要的不僅僅是技術，更要有打苦仗的耐心、決心。