界面新聞記者 | 陳楊

界面新聞編輯 | 謝欣

3月15日，據美國制藥和生物技術資訊機構Fierce Pharma的報道，英國骨髓瘤患者慈善組織Myeloma UK于當地時間3月13日發布聲明稱，強生（J&J）旗下的楊森制藥公司（Janssen）已決定暫停在英國推進CAR-T細胞療法Cilta-cel（西達基奧侖賽，商品名：Carvykti）。

該療法正在接受英國國家健康與護理卓越研究所(NICE)的評估，以便在英國醫保（NHS）中提供。前述決定意味著Cilta-cel在一段時間內將不會在英國上市。

強生發言人對Fierce Pharma證實了前述消息。其表示，Carvykti在重度預處理骨髓瘤中的覆蓋率評估過程“目前無法取得進展”，但Carvykti在英國的臨床試驗項目不受影響。

強生方面沒有說明決定推遲Carvykti上市的確切原因。Myeloma UK在聲明中稱，制藥公司沒有因為功效或安全問題而撤回申請。但該組織表示，隨著全球需求的增長，CAR-T細胞療法的供應問題也隨之增加。

3月17日，針對前述情況，記者就Carvykti在英國撤回申請的原因、Carvykti的產能、可及性等問題，向傳奇生物發送了采訪信息。傳奇生物方面表示，目前英國的申報還是以合作伙伴楊森為主，目前無法預估何時可以恢復上市進程，不過會保持密切溝通。

Carvykti是全球范圍內第7款上市的CAR-T產品，也是第2款靶向BCMA的CAR-T產品，用于治療后線復發/難治性多發性骨髓瘤（r/r MM）患者。

該產品最早由傳奇生物研發，其臨床數據在2017年6月的美國臨床腫瘤學會年會（ASCO）上驚艷四座。同年12月，傳奇生物即牽手強生旗下的楊森公司，共同推進該藥的臨床開發和商業化。

2022年2月和5月，Carvykti分別獲美國食藥監局（FDA）批準上市、歐盟附條件上市許可。同年12月，傳奇生物在國內提交的西達基奧侖賽新藥上市申請已獲國家藥監局受理。

作為一種近幾年熱度頗高的細胞基因療法，CAR-T即為嵌合抗原T細胞受體技術，其通過基因工程改造免疫細胞T細胞，使T細胞能夠重新高效識別特定抗原，從而殺死癌細胞。

從藥物生產和治療的流程上看，當下的CAR-T療法均為自體化產品，傳統治療過程需要經過患者抽血、體外制備（激活、轉染、擴增）、檢驗放行、凍干運輸、回輸患者體內等多個步驟。換而言之，CAR-T是患者自體免疫細胞單人、單批的細胞治療產品。不同于PD-1等生物制品起始原料相同，以放大實現大批量商業化生產，可以“藥等患者”，CAR-T藥物的生產工藝為小批量、多批次，只能“患者等藥”。

作為末線治療藥物，適用患者的等待時間通常非常有限。而CAR-T體外制備的時間超過兩周，回輸到患者體內的時間約為1個月或更長。

這一過程中，將特定CAR基因轉導進T細胞的病毒載體是整個生產過程的關鍵材料和成本大項。2022年10月，強生和傳奇生物為將Carvykti推至前線治療，即更大市場，增加了一倍對新澤西州基地的投資，使總投資額達到5億美元。

據Fierce Pharma的報道，當時，傳奇生物首席執行官黃穎曾分析了Carvykti供應受限的兩個因素。其一即為全行業的慢病毒載體短缺（industrywide shortage of lentiviral vectors）。為此，傳奇生物和楊森決定在內部生產病毒載體，該部分目前由楊森疫苗部門管理。

另一個因素則是設計和培養治療性T細胞的能力或槽位受限。黃穎表示，這涉及多項擴張工作，包括擴建新澤西州的生產基地。黃穎表示，加上比利時根特的另一在建工廠，強生和傳奇生物在未來幾年“將有能力容納強生預計的50多億美元的峰值銷售額”。

不過，細胞治療基因治療行業專家周向軍教授向界面新聞表示，前述說法并不準確。實際上，國外CAR-T公司使用的慢病毒載體通常由CDMO（醫藥定制研發生產）公司提供。整個行業慢病毒載體的產能是充足，甚至過剩的。不過，由于排期原因，CAR-T公司通常需要提前9個月向CDMO公司下訂單。他認為，傳奇生物的問題可能是低估了患者的訂單數量，未能提前向CDMO公司購買充足的慢病毒載體所致。

在細胞體外制備，即強生和傳奇生物自己生產的方面，除了前述兩處生產基地，傳奇生物還在江蘇南京江寧高新區有一“精準免疫細胞抗癌新藥產業化廠房建設項目”。該項目預計將于2023年二季度完成全部工程建設。項目建成后，年最大產能約200升免疫細胞制劑，可滿足約3000例患者治療需求。

不過，該生產基地是為西達基奧侖賽在國內獲批上市儲備的產能。對于該基地生產的產品是否會供應海外，傳奇生物方面表示目前階段尚不清楚，也將基于未來計劃和發展規劃。

此外，據Fierce Pharma的報道，黃穎曾表示，上市初期，強生和傳奇生物的商業化生產經歷了比CARTITUDE-1研究更高的制造失敗率，后者FDA批準Carvykti的臨床試驗。黃穎稱，FDA要求的商業Carvykti產品發布規范比臨床研究中使用的規范更為嚴格。此外，臨床試驗中，研究人員對患者進行篩選，以確定是否符合試驗條件。但現實世界中，患者的基線特征更加多樣化。而患者的基線健康狀況會影響收集到的T細胞的活力和數量。

即便如此，上市首年，Carvykti即拿下了1.34億美元的銷售額。其中，第二、三、四季度分別為2400萬美元、5500萬美元、5500萬美元。

與國外市場“供不應求”不同，CAR-T療法在國內的商業化前景不算明朗。2021年，復星凱特的阿基侖賽注射液、藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液先后在國內獲批上市，是目前國內唯二的兩款國產CAR-T。由于超百萬元的治療費用，加上后線治療、血液瘤患者群體小等因素，CAR-T療法在國內開方有限。藥明巨諾2022年中報顯示，瑞基奧侖賽共開出77張治療處方，完成64位患者的回輸，銷售額6600萬元，毛利約為2313萬元。

不過，降低成本，規模化、自動化生產，縮短患者等待時間已成為國內外CAR-T藥企的共識。

一方面，從手動到自動化、封閉式的生產體系工藝轉變是CAR-T藥企在細胞制備方面的努力方向。周向軍介紹，CAR-T藥企擴建廠房后，最主要的時間是花在訓練操作人員上，如操作人員需要訓練半年才可以上崗制備產品。從廠房擴張到投產，通常需要一年半的時間。不過他表示，自動化、封閉化設備目前仍處于研發階段，還沒有成熟到可以產業化應用。

另一方面，此前，多家公司都布局了通用型CAR-T，其由單一的健康供體提供細胞，以培養、制備大量CAR-T產品。其中，法國公司Cellectis、亙喜生物、傳奇生物等國內外藥企均有管線進入臨床階段。不過目前，業內普遍認為通用型CAR-T的效果有限。周向軍表示，其效果僅能達到自體型CAR-T的60%。

他向界面新聞介紹，當下，在體CAR-T成為該領域的最新研發熱點，其以環裝mRNA取代慢病毒載體。與新冠疫情中被人們所熟知的mRNA疫苗類似，靜脈注射脂質納米顆粒（LNP）包埋的mRNA后，其可以直接在體內轉染T細胞，表達CAR，從而得到CAR-T細胞，不需要如自體型、通用型CAR-T一樣，進行體外擴增。這將大大降低CAR-T的生產成本。

周向軍表示，目前CAR-T的生產成本中，病毒的生產材料費用約占30%，此后T細胞體外制備直到回輸進患者體內的全部成本約占70%。而以mRNA為載體的成本將是病毒載體的10%左右。換而言之，以mRNA為載體研發、生產CAR-T，其成本將是現有成本的5%左右。“這是革命性的”，周向軍認為。同時，若在體CAR-T研發成功，通用型CAR-T的低成本優勢也將難以成立。

而目前，在體CAR-T處于非常早期的階段。2022年9月，CAR-T之父Carl H.June教授創立了生物科技公司Capstan Therapeutics，用以研發在體CAR-T。周向軍介紹，Capstan的產品將于今年申報臨床試驗，國內也已有公司展開相關研究。