文｜氨基觀察

DS-8201繼續向神藥邁進，在HER2陽性不限癌種實體瘤的關鍵臨床試驗達到預設目標。

可以說，DS-8201的每一個突破，都會引爆一次全球藥企們的敏感神經。

在國內，ADC藥物也已成為藥企布局的熱門領域，大小藥企都在跑步入場。

比如大藥企恒瑞醫藥、科倫藥業、華東醫藥等，以及康寧杰瑞、加科思、映恩生物、百利藥業等Biotech們，管線中都少不了一款ADC產品。

似乎，國內創新藥失利已然突飛猛進。ADC是一面鏡子，不僅是因為數量，更是因為“質量”。

超高的客觀緩解率、極為突出的安全性......這些海外大廠沒能突破的桎梏，已然成了國產ADC的“家常便飯”。雖然，這些數據可能只是來源于一期臨床，或者干脆是臨床前數據。

看起來，國產ADC盛世已然來臨。但是，真相真的如此嗎？

/ 01 /抓住ADC那個大機會

就像當年有野心的藥企不能沒有PD-1一樣，如今一家有野心的藥企也不能沒有ADC。

眾多野心勃勃的Big pharma、Biotech，一起涌向ADC賽道。這也不難理解，臨床用藥需求永無滿足之日，即使DS-8201已經獲批進入中國，國內ADC玩家的機遇也會始終存在。

無論HER2 ADC領域戰局如何，對于真正掌握ADC技術平臺的藥企來說，一切都才剛剛開始。因為藥企一旦掌握ADC制備過程中的核心技術，就可以搭建ADC技術平臺，也便掌握了對于ADC藥物制備的無限可能，進而拓寬管線。

那么，問題來了，在ADC賽道，出人頭地容易嗎？不少藥企表示，不難。

比如百利天恒。在招股書中百利天恒提到，自己的兩款ADC藥物效果已經超越了大殺器DS-8201。

百利天恒的自信，來自于EGFR/HER3雙抗ADC藥物BL-B01D1 。

與目前ADC常常使用微管蛋白抑制劑MMAE作為毒素不同，BL-B01D1 采用拓撲異構酶抑制劑Ed-04，DS-8201則采用拓撲異構酶抑制劑Dxd。

雖然靶點不同，但兩者的適應癥有重疊。BL-B01D1對未來的布局覆蓋非小細胞肺癌、結直腸癌、乳腺癌、胃癌、食管癌、肝膽胰癌、尿路上皮癌等領域。也正因此，百利天恒的BL-B01D1與DS-8201進行了初步的比較。

結果“喜人”。百利天恒表示，基于更優的設計，在臨床前試驗中，BL-B01D1體現出優于DS-8201的療效。

不同靶點的比較或許不夠直觀，百利天恒另一款HER2 ADC的效果或許更直觀。

BL-M07D1是百利天恒研發的一款HER2 ADC藥物，采用Ed-04毒素以及Ac接頭。百利天恒表示，臨床前研究已經顯示，即便在不同腫瘤模型中，BL-M07D1效果都優于DS-8201。

看起來，從百利天恒的管線中隨便一款ADC藥物，都能吊打DS-8201。

當然，沖擊Best in class 的也不止百利天恒。比如，同在科創板上市的邁威生物也曾表示，自己的Nectin-4 ADC藥物9MW2821采用定點偶聯技術、MMAE毒素。在臨床前研究中，9MW2821展示出了比已獲批上市的Padcev更好的療效、安全性。

有野心是好的，那么，國內玩家的表現，真能如預想那般強悍嗎？

/ 02 /更好的ADC，更大的挑戰

想法是美好的，現實是殘酷的。

不難發現，大部分國內玩家的ADC公布的都是早期臨床數據。要知道，早期臨床數據和后期臨床數據之間還是有著天壤之別的。ADC產品的早期臨床數據的優秀表現，能否繼續延續到后期臨床中，還是個未知數。

不要說早期臨床數據，就算ADC藥物三期臨床數據表現不錯，最后也可能出現反轉。比如葛蘭素史克BCMA ADC藥物Blenrep，此前通過一項三期臨床數據獲得加速批準，但最終另一項三期臨床數據卻還是沒能到達終點，只能退市。

更何況，一些國內藥企的早期臨床的超高緩解率，依靠的還是單臂臨床試驗。要知道，與公認的金標準隨機對照臨床試驗相比，單臂臨床試驗的結果用于評估新藥的獲益與風險具有一定的不確定性。

任何時候，能將亮眼的早期臨床數據維持到最后的，只有極少數玩家。

當然，創新藥研發失敗本就是很平常的事情，更何況，無論是從研發難度還是從產業化難度來說，ADC給藥企帶來的挑戰都是巨大的。

眾所周知，ADC的結構相對復雜，由連接子、毒素、抗體三部分構成。其中，每一部分的選擇都需要仔細的考量。

具體來說，需要選擇靶向腫瘤細胞表面且具有特異性高水平表達的靶點，連接子需要考慮穩定性和釋放效率的平衡，偶聯技術在將抗體和小毒素連接到一起的過程中，涉及多種化學反應、抗體修飾與改造等相關技術。

在多方面因素制約下，藥企即便照著ADC的圖紙也不一定能做出me too藥物，這一點在曾經的第二代ADC藥物T-DM1身上已經得到過證實。

比如百奧泰，其研發的BAT8001是國內首個進入臨床三期的HER2 ADC藥物，從其結構來看，基本可以視為羅氏T-DM1的me too產品。但即便靶點已非常成熟，也有產品可以借鑒，百奧泰依然沒能研發成功。這足以說明一切。

回到第三代ADC藥物DS-8201來說，目前大部分國內玩家對于第三代ADC尚未做出真正的革命性創新，更多是在跟隨DS-8201結構，并進行微調。

比如，恒瑞的HER2-ADC管線SHR-A1811，與DS-8201有近乎一致的連接子和毒素。不過在DAR（藥物抗體比）上，DS-8201為8，SHR-A1811為5.5。

恒瑞的這一改動，意在提高SHR-A1811的安全性，但DAR降低的同時，藥物的效果或許也會降低。

當然，也不能小看微創新，有時候一個小改動也能產生巨大的差異化。只不過，安全性與有效性的平衡并不容易，如果僅靠微創新，能否真正做出一款更好的ADC藥物，還未可知。

退一步來說，即便是國內玩家ADC藥物研發成功，后續ADC生產仍然具備挑戰。ADC藥物本身的復雜性導致，其對研發、制備和生產工藝都有著極高的要求。

對于藥企來說，生產ADC需要同時兼備生物制劑、小分子開發生產、生物偶聯的研發生產能力，這就需要多領域專家開展合作。

或許你會說，生產問題可以通過CDMO來解決。但這也決定了，依靠CDMO模式難以產生自己的核心競爭力，內卷不可避免。

這就是ADC藥物的現狀：研發難，生產也難。

/ 03 /誰來為ADC的未來買單？

藥企在新藥研發方面的嘗試與努力，向來都是值得鮮花與掌聲的。只不過，新藥研發是需要坐冷板凳的，沒有三五年出不來結果。

而如今，在唯快不破的創新藥研發導向下，人人都在追求最快上岸。結果也可想而知，創新藥研發慢工不一定能出細活，但欲速一定不達。

說白了，放衛星容易，但要想實現計劃并不簡單。

幾乎可以確定，未來面對同質化的ADC藥物，行業洗牌會是必然事件。

在大浪淘沙之下，能夠留到最后的ADC藥物或許只有兩種：

一種是效果一般但有大藥企強大的銷售能力撐腰，日子也還能過得去；另一種是效果超強，這樣的ADC無論是出自大藥企還是Biotech手里，日子都不會差。

對于那些不屬于上述兩種類型的ADC而言，如何立足將是生死攸關的問題。而最終，那些無法立足的ADC都會隨風消逝。

當然，與這些ADC一同消失的，還有十數億真金白銀的研發費用。那么，一個問題隨之出現，誰來為ADC的失敗買單？

泡沫破裂后，總有人要負重前行。