文｜動脈網

2022年，FDA以安全性為由拒絕了馬斯克腦機接口公司Neuralink的臨床試驗申請。但直至路透社近日爆出消息，Neuralink絲毫沒有透露其人體臨床試驗遭遇的失利。

這一失利與過往數年Neuralink的高歌猛進形成鮮明對比。Neuralink曾在2019年將“縫紉機”芯片植入老鼠大腦，以電極刺激“指揮”老鼠走出迷宮；2020年的試驗對象變成了小豬，Neuralink通過捕捉腦機接口（BCI）產生的電流，成功預測了小豬的運動軌跡。

最新一次關于BCI的公開宣傳來自2022年12月。在一場招聘活動中，馬斯克及高管分享了一段猴子通過意念控制鼠標和鍵盤打字的視頻，可以看到一只植入BCI的猴子正使用意念控制鼠標光標。有消息稱，展示臺上飄過的“welcome to show and tell”字樣，其實就是猴子打出來的。

困境與突破交織成的迷霧讓人困惑，作為行業最前沿的企業之一，Neuralink當下面臨的究竟是怎樣一種境遇？

倫理和安全，侵入式BCI無法繞開的挑戰

相較于絕大多數審評審批機構，FDA對于前沿科技醫療往往更為開放，2021年還曾對侵入式BCI醫療器械在申請臨床研究性器械豁免（Investigational Device Exemption，IDE）或注冊上市的預提交階段提出了可借鑒的一般性建議。

對于Neuralink臨床試驗申請被拒絕，多位業內人士表示這在意料之中。

雖然Neuralink的方案帶來了更加便攜的高通量采集方案，但是在設計上仍然有較多潛在的風險點。

而本次據匿名爆料稱，FDA拒絕臨床試驗背后最關心的兩大問題一是Neuralink的電源問題，為了實現高通量的信號采集，Neuralink采用鋰電池為植入體供電，但在顱骨中植入電池會帶來安全性的風險。

二是細微的電極在腦組織埋植后會不會產生移位問題。由于Neuralink使用了柔性電極，其柔性電極缺乏支撐力，所以可能會有移位的問題。

侵入式BCI的安全性一直是各個企業難以邁過的坎。“腦部侵入式研究在臨床上要求是最高的，大腦環境會發生各種各樣的情況，很多情況都會致命。”妞諾科技 CEO戴珅懿解釋道，“尤其是這樣一款創新技術，沒有人曾參與相關試驗，也無法預估試驗的潛在危險。因此，Neuralink通過動物試驗完成數據收集及不良反應報告可能沒有提供足夠充分的證據，FDA因而難以評估試驗的安全性。”

將電池這樣的包含諸多危險化學物質的設備置于腦部實在難以保證安全。除此之外，當醫生將電極植入腦內，游離的各式細胞會馬上對其展開清洗，進而被腦細胞所吞噬。“當它進入吞噬細胞之后，我們就再也不知道后面會發生什么事情。”

再談Neuralink過去面臨的倫理問題。美國責任醫師協會（PCRM）曾將Neuralink起訴至美國農業部（USDA）。PCRM官網提到，他們在其提交的指控文件中指出，2017年以來，Neuralink的腦機接口動物試驗中對老鼠、羊、豬、猴進行了侵入性、通常致命的大腦試驗。

以猴為試驗猴例，雖然Neuralink的方案帶來了更加便攜的高通量采集方案，但是在設計上仍然有較多風險，最終導致試驗猴在試驗中感染。PCRM表示：UC Davis在Neuralink的大腦芯片植入試驗中使用了23只猴子，僅有7只存活，其余15只被迫實施了安樂死。

倫理方面，工作人員曾在試驗過程中移除了猴子一部分頭骨，將電極植入到大腦中；對猴子使用了未經批準用于該試驗且對神經組織具有毒性的藥物、工作人員未能為垂死的猴子提供足夠護理、大腦芯片植入后猴子發作癲癇、植入部位反復感染等，這些行為違反《動物福利法》中的9條規定。

盡管Neuralink在回應中否認了“虐待”這一指控，但也承認了PCRM提到的安樂死。那么，如果動物試驗尚不完備，安全與倫理，仍是Neuralink進行人體實驗前無法繞開的問題。

更安全還是更激進的臨床試驗？

雖然Neuralink的臨床試驗申請因為風險被拒，但全球范圍內腦機接口領域也有將技術推向臨床的例子，已有企業憑借安全性的優勢，完成小規模的人體試驗，并取得了優異成果。

亞馬遜創始人貝索斯（Jeff Bezos）和微軟創始人比爾·蓋茨（Bill Gates）中押注的Synchron便是那家走在前面的企業；盛大網絡創始人陳天橋重押腦科學，同樣說的是Synchron。

今年1月發表在醫學雜志 《JAMA Neurology》的一項針對4名重癥患者的臨床研究的同行評審的長期安全性結果顯示：在植入Synchron 第一代神經假體裝置Stentrode于大腦血管12個月后，4位患者沒有出現血管阻塞，也沒有出現與該裝置相關的不良事件。2021年12月，其中一名患者用意識成功發布了一條推文，成為世界上首個使用意識直接發布社交消息的人。

相較于Neuralink，Synchron采用了一種巧妙的方式，借助血管介入的方法，將神經假體裝置由頸靜脈微創植入，歷經兩個小時抵達顱內目標位置。相較于傳統的侵入式BCI，Synchron借助血管通道避免了炎癥反應，也無需在患者頭骨之上“打洞”。

不過，保證了植入物的安全，Synchron也會對應失去一些信息。Neuralink的電極擁有超過90個數據采集點，而Stentrode只有16個。因此，在數據采集能力上，Stentrode仍需進一步完善。

從FDA的態度可以看出，作為監管機構FDA更接受成熟安全的臨床試驗方案，而非激進的技術創新。

Neuralink的教訓，誰來汲取？

回到Neuralink。為什么Neuralink會在后期產生眾多問題，還需要回到Neuralink產品設計的本質上來看。多位業內人士表示，在電池和移位兩大問題外，Neuralink的系統想要申請臨床試驗失敗最核心的原因，核心原因是設計缺乏對于監管、臨床應用的考量。

這一問題在Neuralink此前的報道中就曾被暴露，一位前雇員曾表示，Neuralink 在 “科技公司和醫療設備公司” 之間切換。神經科學家和工程師之間曾反復爭執，而馬斯克通常站在工程師一邊。

在Neuralink最早公布的8位核心科學家中，也缺乏醫學及監管方面的專家。

雖然馬斯克不重視神經科學家的意見，但毫無疑問要將腦機接口技術變為真正醫療級的產品、可落地的方案，監管與臨床是繞不開的門檻。

腦機接口技術作為一項新技術，朝著臨床落地方向發展和僅僅作為一項科研新技術方向發展之間的差距是非常大的。而Neuralink在設計技術路線上顯然選擇了后者，在設計上忽略諸多潛在的風險點和監管的要求。

有Neuralink踩坑的經驗在前，全球其他企業在選擇植入式腦機接口路線上更加謹慎。

階梯醫療是參與BCI研發的典型企業。國內階梯醫療同樣在開發腦機接口超柔性電極，階梯醫療市場及醫學總監蔡碧林表示：“我們一開始就考慮到了植入電池帶來的風險，將電池植入顱骨內，貼近腦部會帶來安全性、穩定性的風險，也有可能影響信號傳輸，電池的發熱、密封性也需要解決。同時植入電池也會讓整個臨床試驗方案更加復雜，監管部門對于產品會有更高的要求，產品生物檢測的級別也會更高，臨床試驗復雜程度升級，讓產品問世的阻力變大。”

蔡碧林表示，階梯醫療在早期開發時就充分考慮到臨床端的痛點和訴求，以及監管部門的關注點，這讓階梯醫療少走了一些彎路，讓技術朝著能落地的方向去靠近。

以植入式腦機接口的電源為例，階梯醫療在討論方案時，進行了反復的推演分析。考慮到目前電池的技術很難達到微型植入體長期埋置的臨床要求。所以階梯醫療在第一代產品上放棄了植入電池的方案，選擇了無線供電、電池外置的方式，植入體內加入線圈來供電，供電電源在外部進行無線傳輸，通過這種方式規避植入電池帶來的風險。等到未來電池技術更穩定成熟后，再會考慮在后續的產品中加入。

如何解決電極移位問題。階梯醫療的解決思路是將電極做到足夠薄和細，目前階梯醫療電極只有一微米厚，寬度只有不過百微米，達到了細胞級的尺寸，所以組織相容性很好。目前階梯醫療的超柔性電極在小鼠和獼猴體內進行了近一年的埋植，持續觀察下尚沒有發現任何移位，并且長期埋植的生物相容性、穩定性和信號傳輸都是比較樂觀的。當然如果未來注冊上市，還需要長期的大動物實驗和人體臨床試驗的評估。

三大腦機接口路線誰能突圍？

除了避開Neuralink踩過的坑，也有企業設計了其他的植入式腦機接口路線。

Neuralink的技術路線是柔性電極+植入手術機器人，Neuralink采用的微絲刺入式電極，通過外科手術機器人移除一小塊圓形顱骨，植入腦機接口設備，這款腦機接口設備的芯片一端的上千根微型電極與大腦神經元連接。

微靈醫療鄧春山博士告訴動脈網除Neuralink外，全球腦機接口市場還有三大技術路線同樣受到關注。

首先是血管內支架植入電極路線。以前文提到的Synchron為代表，通過血管介入手術像放置支架一樣在血管內支架上放置電極。由于血管介入植入手術方式成熟，所以這一技術路線的優點是安全性較高，同時它采用無源的設計，沒有電池在體內，臨床試驗方案設計也較為簡單。目前Synchron的產品已獲得FDA批準開展臨床試驗。但是由于它只能放在大血管上，采集的信號通道數非常有限，信噪比也非常低，所以它未來的功能可拓展性和應用人群相對受限。

另一大技術路線是硬質刺入式電極，代表性的企業是研發猶他陣列電極的Blackrock Neurotech和Paradromics。硬質的刺入式電極不會帶來移位的問題，但是它的創傷性會比較大，與大腦的生物組織相容性和機械性能匹配比較差。

值得一提的是無論是Neuralink的細絲電極還是Paradromics的硬質電極，它們在采集的信噪比方面都比較高，所以植入體內都需要電源，這帶來更復雜的監管要求。

第三種路線是以Precision Neuroscience和微靈醫療為代表的技術平衡路線。Precision Neuroscience和微靈醫療將薄膜電極覆蓋到腦皮層表面，并不植入到腦實質里面去，這種方式避免了免疫反應和移位的問題。在信噪比方面，Precision Neuroscience用微納加工工藝將電極信噪比和通道密度都提升了1-2個數量級，但這種電極植入方式同樣需要電源。在解決電源安全性方面，微靈醫療選擇了臨床應用成熟的DBS可充電電源方案，以此來保證電源的安全可控。

未來三大技術路線哪一種會真正走向臨床，我們不得而知。但毫無疑問，臨床進展快的團隊一定是醫工結合的團隊。

鄧春山博士表示：“腦機接口技術非常考驗團隊在系統層面的認知，剛開始的選擇就直接決定了后端很多技術路線，所以團隊需要在系統層面對技術原理與工程實現、臨床應用與監管要求等有一個完整的認知，對于團隊成員互補性要求很高。我們團隊在成立之初就邀請了有20余年醫療器械審批經驗的專家作為顧問，為系統設計的合規、及未來臨床審批保駕護航。”

Neuralink申請臨床試驗受阻，暴露了植入式腦機接口行業面臨的共同的挑戰，但暫時的挫折并不能證偽植入式腦機接口路線。從未來發展來看，植入式腦機接口仍然被看作是醫療級應用的實現路徑。

另一方面，Neuralink給行業的啟示在于僅僅是工程師創新往往容易脫離嚴肅醫療謹慎的規范。植入式腦機接口作為一項新技術，在向臨床推進的過程中，需要團隊的對醫學、臨床、監管、工程技術系統層面有著完整的認知和豐富的經驗，才能將腦機接口技術真正從試驗室落地到臨床。