文|氨基觀察

天下武功，唯快不破。創新藥研發領域，更是遵循此道。

不過，欲速則不達。在真正的臨床試驗中，往往會遇到這樣或那樣的問題，拖慢臨床試驗的進度。但這些問題，并不是都不可避免。

比如，禮來的阿爾茨海默癥藥物Donanemab，由于臨床試驗中“入組人數”少6名，加速審批遭到FDA拒絕。

這是一個本可以避免的臨床錯誤，卻給禮來造成數以億計的損失，Donanemab也由此失去先發優勢。

事實上，包括阿爾茲海默癥在內的慢性病臨床試驗，由于臨床規模大、跟蹤隨訪時間長，對藥企綜合執行能力的要求越來越高。

不同的設計決定了一個臨床試驗的結果，而一個床試驗的結果則決定了產品的走向。

要贏下這場競賽，所有藥企都要做得更多、更好。

01 阿爾茨海默癥競速賽，禮來落后

在研的阿爾茨海默癥藥物中，禮來的Donanemab一度備受期待。

原因在于，Donanemab與已獲批上市的阿爾茨海默癥藥物都有得一拼。

與已獲批上市的阿爾茨海默癥藥物Aduhelm相比，Donanemab在頭對頭臨床試驗中，顯示出比Aduhelm更強的清除患者大腦中淀粉樣蛋白的能力；而與另一款獲批上市的阿爾茨海默癥藥物Lecanemab相比，Donanemab則與其作用機理類似。

在不少人看來，這兩款藥物都能獲批上市，Donanemab獲批上市的問題應該也不大。因此，市場對Donanemab期待頗高，Evaluate Pharma曾預測，Donanemab如果能夠成功獲批上市，2026年的銷售額將達到31億美元。

不過，市場對于Donanemab的美好暢想，夭折在了第一步。

1月19日，FDA拒絕了Donanemab用于治療早期癥狀性阿爾茨海默病的加速批準。

理由很簡單，不是因為安全問題，也不是因為效果問題，而是因為在臨床試驗中入組的人數不夠。

在臨床試驗中，Donanemab試驗組中的患者僅有94人，而FDA要求禮來提供至少100名接受過12個月持續治療的患者數據。

僅僅6名患者的缺失，給禮來造成的損失卻要以億為單位計算。這并非危言聳聽，加速批準失敗意味著Donanemab如果想要獲批上市，需要等待完整的三期臨床試驗結果出爐。

禮來預計，符合FDA要求有100名患者參與的臨床試驗結果，將在2023年第二季度公布。屆時，禮來需要憑借這份臨床數據，再次向FDA遞交藥物上市申請，整個過程少說也要個一年半載。

耗錢耗時費力不說，更重要的是，Donanemab丟掉了先發優勢。

原本Donanemab和Lecanemab應該可以前后腳獲批上市，同臺競技。但如今，Donanemab上市還遙遙無期，Lecanemab則在1月6日成功獲批上市，并開啟商業化之路。

要知道，對于阿爾茨海默癥這種慢性病來說，患者并不會輕易換藥。這一年多的時間差距，已經足夠Lecanemab提前占領醫生和患者的心智。

在這場競速賽中，禮來失去了先發優勢。更令人惋惜的是，患者數量不足的問題，本可以在臨床試驗開展之前便解決的。

02 一個可以避免的臨床錯誤

對于禮來來說，臨床試驗入組患者不足這個問題是完全可以避免的。

畢竟，在臨床試驗中入組多少患者這件事上，監管是有指導標準的。

目前，不管是FDA還是EMA，對入組患者數量及參與者的研究的時間長度要求，均遵循國際協調會議 (ICH) E1指南的建議：臨床試驗中患者總樣本量至少為1000至1500人，用藥6個月患者至少300人，用藥12個月患者至少100人。

對于一些罕見病來說，藥物臨床門檻可能稍低，即便入組患者少于這一標準，也還有希望獲批上市。

但對于阿爾茨海默癥這種患者群體龐大的慢性病來說，臨床試驗中樣本量要足夠大才具備參考價值，才能進行長期跟蹤研究。

一開始，Donanemab的入組患者數量也能滿足FDA的要求。Donanemab的臨床試驗中，有257名患者入組，其中分到治療組患者131名、安慰劑組有126名。

那么，試驗做到最后，為什么又會出現患者不足的情況呢？

按照禮來的說法，患者不足是由于斑塊減少導致許多患者在治療6個月時就可以停止給藥，最終導致只有不足100名患者接受Donanemab治療時間達到了12個月。

當然，不管患者數量不足背后的原因究竟是什么，本質上，這都是一個本可以避免的事件。因為在臨床試驗中，藥企都會提前預估患者退出率，在招募患者時按照推退出率提前算好盈余的患者樣本量。

比如，Lecanemab在臨床試驗中，便預計18個月患者的退出率為20%，并提前做好了盈余的患者招募。

實際上，禮來阿爾茨海默癥的競品藥物，在臨床試驗中的患者數量均不少。比如Lecanemab和Aduhelm。

Aduhelm獲批上市是基于一項名為EMERGE的三期臨床試驗。在這項臨床試驗中，安慰劑組、低劑量治療組和高劑量治療組患者數量都在500人以上。

Lecanemab的獲批則是基于一項名為Clarity AD 的三期臨床試驗，這項臨床實驗共納入了1795名患者。其中，安慰劑組和Lecanemab組患者各897人和898人，最終完成18個月治療的患者，兩組各有729人和757人。

相比之下，Donanemab最終僅94人完成12個月治療的臨床數據，也就顯得不那么具備說服力。

這再次提醒我們，不同的設計決定了一個臨床試驗的結果，而一個臨床試驗的結果則決定了產品的走向。如果在當初臨床試驗設計中，禮來在招募患者時留出更多的盈余樣本量，今日故事的走向或許會不一樣。

03 來自慢性病臨床試驗的挑戰

事實上，慢性病的特征，對藥企的臨床設計、執行力提出了更高的挑戰。

正如前文所說，對于患者群體龐大的慢性病來說，臨床試驗中樣本量要足夠大才具備參考價值，也能盡可能避免患者脫落的影響。因此，慢性病臨床規模動輒成千上萬人。

比如阿爾茨海默病，目前全世界有超過5500萬阿爾茨海默癥患者。而前文提到的Aduhelm和Lecanemab，三期臨床實驗患者規模均在1500人以上。

再比如慢性體重管理。基于龐大的肥胖和更為龐大的愛美人群，減肥藥（GLP-1受體激動劑）成了各大藥企眼中的香餑餑。

不久前，諾和諾德開啟一項GLP-1雙靶點臨床，入組患者達4000人；2018年，司美格魯肽在超重/心血管適應癥方面的臨床，患者數量達17500人。禮來也不甘落后，去年10月開啟了一項15000人的減肥大臨床。

慢性病患者規模大的同時，異質性也較大。異質性指的是疾病的發病機制復雜，即便是相同的疾病的發病機制卻可能并不相同。阿爾茨海默癥最為典型，其誘發因素可以達到30多種，如年齡、遺傳因素、腦部缺血缺氧、腦損傷等等。

面對這些異質性，只有當臨床試驗中納入的樣本量足夠大時，才更可能保證各種類型的患者都會被納入研究中，臨床結果也就越可信。也就是統計學中的“大數原則”。

如果你想要做同一個適應癥的臨床試驗，需要什么資源？

首先，很多錢和資源。

大規模臨床試驗，就是一個龐大的“吞金獸”。有錢還不是萬能的。因為大型臨床試驗，不僅需要“買”大量的病人，更需要大量的優質的醫生、研究員、牽頭專家，而這些核心資源都是稀缺的。

其次，極強的隨訪能力。

慢性病臨床試驗，不僅規模大，還需要長時間跟蹤患者，持續不斷對這些患者進行隨訪、數據分析，如何減少患者在臨床試驗的脫落，如何保證臨床試驗的可持續性，同樣是不小的挑戰。

相比罕見病通常只有幾百甚至幾十人的患者入組規模，慢性病臨床的難度無疑提高了N個量級。所以，大規模臨床試驗考驗的是一家藥企的綜合執行能力。

當然，難度越大，也意味著一旦率先攻克，商業化“錢”景越大。