文|聚美麗 小栗子

編輯|木頭

在化妝品行業里，美白成分一直是各品牌和企業持續關注的方向。

國家藥監局于2021年12月的科普文章《淺談美白化妝品與美白劑》中指出，在我國及日本、韓國化妝品中常用的美白劑包括：熊果苷、煙酰胺、光甘草定、苯乙基間苯二酚、抗壞血酸（即維生素C）、抗壞血酸葡糖苷、3-鄰-乙基抗壞血酸、抗壞血酸磷酸酯鎂、凝血酸、甲氧基水楊酸鉀、紅沒藥醇等。

在這些美白劑中，苯乙基間苯二酚——即名噪一時的“377”，實際上是間苯二酚衍生物的一種，而間苯二酚衍生物通常具有不同程度的美白效果。

實際上，除了377，有不少企業在間苯二酚衍生物類美白劑上都申請過專利，如POLA寶麗在1998年推出的、至今仍在用的Rucinol專利成分，雅詩蘭黛獨有的山菅蘭提取物專利，以及拜爾斯道夫近年推出的強效美白劑“肽安密多”都屬于間苯二酚衍生物。

美白的關鍵：讓酪氨酸酶無法工作

在解釋間苯二酚衍生物是如何起到美白作用之前，我們先了解一下皮膚是如何變黑的。

首先，皮膚變黑或者出現黃褐斑、曬斑等色素沉著問題，是由于黑素的產生。而黑素的產生本質上是為了應對紫外線輻射、氧化等外界壓力，以減少損害。當出現色斑時，黑素的產生是過度的。

黑素的形成整體上是一個復雜的過程，但科學家發現，在形成過程中，有三種酶起著重要的調節作用，被認為是黑素生成的關鍵酶：酪氨酸酶（TYR）、酪氨酸酶相關蛋白-1（TRP-1） 和酪氨酸酶相關蛋白-2（TRP-2），TRP-1和TRP-2被認為主要起到增加TYR活性的作用。

而TYR兼具酪氨酸羥化酶活性（催化酪氨酸→多巴）和多巴氧化酶活性（催化多巴→多巴醌），在TYR作用下，將原料酪氨酸催化形成多巴醌，多巴醌則是黑素形成的中間體。[1]

故我們可以通過抑制TYR的活性來阻斷黑素形成。除抑制TYR活性外，抑制黑素小體向角質形成細胞轉運、促進表皮層代謝等方式也可減少色素。

而間苯二酚衍生物主要的作用機制就是以不同的方式來抑制TYR的活性或減少TYR的生成，大致可以分為以下3種：

1、競爭性抑制

簡單來說：一種間苯二酚衍生物在TYR看來與它要催化的酪氨酸長得很像，TYR會把這種分子誤認為是酪氨酸，將其結合在催化的活性中心（酪氨酸在這里被催化成多巴）。

但是TYR結合這種分子后，并不能將其催化合成多巴醌，進一步轉化成黑素，故這種分子就成功阻斷了黑素的形成。

2、非競爭性抑制

在這種情況下，間苯二酚衍生物并不直接與TYR的活性中心結合，而是與TYR的其他部位結合。TYR在結合這種分子后，仍然可以與酪氨酸結合；或者TYR已經結合酪氨酸，但在沒有完成催化之前仍可以結合該分子。總之該分子與酪氨酸和酶的結合互不干擾，不存在“競爭性”。

但是當這三者（酪氨酸、TYR、一種間苯二酚衍生物分子）結合在一起時，TYR也不能夠繼續催化酪氨酸，因此黑素的合成被中斷。

3、減少酪氨酸酶的表達

上面兩種方式是通過分子與酶的結合，直接抑制TYR的活性。除此之外有研究發現，某些間苯二酚衍生物在抑制酶活性的同時可以下調相關基因的表達，換句話說則是直接從源頭上減少TYR的合成。

綜上，簡言之，部分間苯二酚衍生物有美白效果的原因為：該類分子可以通過不同方式抑制酪氨酸酶的活性或減少酪氨酸酶的產生，阻止酪氨酸酶將酪氨酸催化成黑素合成的中間體，從而減少黑素的合成，起到美白作用。

同樣的結構，不同的分子

目前在化妝品中明確是間苯二酚衍生物的成分共有5種，分別是：苯乙基間苯二酚、4-丁基間苯二酚、己基間苯二酚、二甲氧基甲苯基-4-丙基間苯二酚、異丁酰胺基噻唑基間苯二酚。這些以間苯二酚作為名稱后綴的成分，已經較廣泛地應用在美白淡斑產品中。

△圖：標記處為間苯二酚結構，圖源蓋德化工網

聞名遐邇的“377”

“377”全名Symwhite 377，學名為苯乙基間苯二酚，是國際原料公司德之馨的研發專利，曾經因日本城野醫生的一款美白淡斑精華在消費者中“出圈”。去年12月，藥監局明確規定含有“377”的產品不能按普通化妝品備案，應按特殊化妝品進行備案，“377”從而更加炙手可熱。

來源：據公開資料顯示，德之馨當時是將歐洲赤松松塔中的天然美白成分銀松素進行化學改性，從而開發了這一項新原料。

作用方式：非競爭性抑制酪氨酸酶活性

國內相關法規：限特殊化妝品使用，限量為0.5%。

部分功效評價：

1、在著色的3D皮膚模型MelanoDerm中，應用0.1%的苯乙基間苯二酚培養14天，處理結果顯示幾乎完全抑制細胞的黑素合成。

2、對12名亞洲受試者進行的體內測試證明，0.5%的苯乙基間苯二酚可以有效地使人的皮膚變白。

聲量較大的城野醫生的美白淡斑精華，377的添加量據稱達1.8%，在包裝上更是直接將顯著的“377”字樣打在瓶身。其實很多國際品牌像蘭蔻、伊麗莎白雅頓、巴黎歐萊雅等的美白產品中都有添加377，添加含量上各不相同。

國貨中，肌膚未來的377美白煥亮精華液就有淡斑美白特證，除添加377外，也另外添加了凝血酸、煙酰胺、光甘草定、兩種抗壞血酸衍生物等美白成分，共同起效。

4-丁基間苯二酚，效果是377的6倍？

4-丁基間苯二酚曾被認為是四種常見間苯二酚衍生物（另三種：苯乙基間苯二酚、己基間苯二酚，二甲氧基甲苯基-4-丙基間苯二酚）中最強的美白劑。有研究曾對其中3種分子的美白效果做過人體功效評價：

研究人員邀請14名老年志愿者（55~60歲，女性）每天使用2次含有0.3%的4-丁基間苯二酚、0.3%的己基間苯二酚和0.5%的苯乙基間苯二酚制劑治療老年斑。8周后，結果顯示：4-丁基間苯二酚能顯著減少老年斑，效果明顯優于己基間苯二酚和苯乙基間苯二酚。

來源：1998年，日本化妝品品牌POLA寶麗所推出的Rucinol專利。（據查詢，發明專利權期限為20年，目前該專利已過期）

作用方式：競爭性抑制酪氨酸酶活性

國內相關法規：目前市面產品的最大使用濃度為2%。已收錄于《已使用化妝品原料目錄》（2021版）

部分功效評價：

Kolbe等人[2]將氫醌、熊果苷、曲酸和4-丁基間苯二酚的美白性能進行過系統性對比研究，測試了4種美白劑對人酪氨酸酶活性的抑制作用，以及在人造皮膚模型MelanoDerm中抑制黑素生成的效果，實驗結果顯示4-丁基間苯二酚比377強6倍多，比曲酸強24倍，比熊果苷強310倍。

除POLA自己的產品中有用到該成分外，優色林曾經（現在其美白產品中的美白成分已被自家專利取代）有一款美白淡斑精華的主要美白成分就是4-丁基間苯二酚，另外NOREVA、意大利品牌儷納斯等美白產品中也有添加。

國貨品牌中，吾相的煥顏精華霜也添加了2%的4-丁基間苯二酚，這款產品被網友稱為“吾相大白罐”，小紅書等社交品牌上也有不少網友曬出自己的測評結果。其在進行產品宣傳時，也以4-丁基間苯二酚為主要美白成分作為宣傳重點。

另外半畝花田的一款身體乳中也有添加4-丁基間苯二酚。

△圖：吾相大白罐（左）、半畝花田身體乳（右），圖源于天貓旗艦店

最初用于“蝦類褐變”的美白劑

己基間苯二酚在化學結構式上應準確稱為4-己基間苯二酚，是一項從“食品添加劑”跨界而來的美白劑。

來源：最初該物質被用于防止蝦類褐變。研究人員自1991年就發現己基間苯二酚是蝦中酪氨酸酶的有效抑制劑，可抑制蝦類黑斑的形成和黑變病，且抑制力強，安全性高，后來逐漸作為美白成分應用在化妝品中。

作用方式：競爭性抑制酪氨酸酶活性

國內相關法規：目前市面產品的最大使用濃度為1%。已收錄于《已使用化妝品原料目錄》（2021版）

部分功效評價：

有研究報道，通過15位受試者的臨床測試（每天早晚使用試驗制劑，為期8周）發現，含0.5%己基間苯二酚的乳液與含2%氫醌的乳液，兩者皮膚美白效果相當，測試期間兩組制劑均未觀察到不良反應。

美國品牌Replenix珞蓓詩的一款美白精華乳中添加了2%的己基間苯二酚，據稱，權威機構檢測數據顯示，使用4周后色斑部位黑色素含量下降13.6%，顏色提亮30.19%。

國貨中百植萃的瑩肌煥顏精華液中也添加了0.3%的己基間苯二酚，另配以5%的煙酰胺和3%的羥乙基哌嗪乙烷磺酸以提亮膚色。

△圖：Replenix珞蓓詩美白精華乳（左）、百植萃瑩肌煥顏精華液（右），圖源天貓旗艦店

雅詩蘭黛從植提中分離的美白劑

二甲氧基甲苯基-4-丙基間苯二酚是雅詩蘭黛集團的一項獨家專利，最初是從植物提取物中發現的，但目前原料生產主要依靠化學有機合成。

來源：從藥用植物山菅蘭（Dianella ensifolia）提取物中分離得到，由于該化合物的相對分子質量是302，故對外宣稱CL-302，商品名為Nivitol ，起初宣傳時是采用山菅蘭提取物為名，后才以二甲氧基甲苯基-4-丙基間苯二酚的名稱出現在成分表中。

作用方式：目前查詢到的資料顯示，跟抑制酪氨酸酶活性中的多巴氧化酶活性相關。（披露的相關資料較少）

國內相關法規：目前市面產品的最大使用濃度為0.2%，已收錄在《已使用化妝品原料名稱目錄》（2021版）

部分功效評價：

有研究將小鼠黑素瘤細胞B16-F1的勻漿用不同濃度的CL-302和曲酸處理，在抑制酪氨酸酶活性方面，其抑制結果比曲酸強22倍。

由于該原料為雅詩蘭黛的獨家專利，故只有雅詩蘭黛集團旗下品牌的產品添加，如倩碧、海藍之謎、TOM FORD等，其中倩碧的302鐳射瓶淡斑精華為眾多消費者所熟知，產品宣傳中的302就是指這項獨家原料專利。

被稱為“地表第一強美白劑”

肽安密多（THIAMIDOL）學名稱為異丁酰胺基噻唑基間苯二酚，是拜爾斯道夫近年來開發出的一項新原料，網上有聲音稱其為“地表第一強”美白劑，這種說法來源于一篇拜爾斯道夫發表的論文[3]。論文中顯示，研究人員對比了市面上常用的美白成分比如4-丁基間苯二酚、377、熊果苷、氫醌等抑制人酪氨酸酶的效果。

單從抑制酪氨酸酶的數據來看，肽安密多的抑制情況是第二名4-丁基間苯二酚的20倍，第四位377的120倍，第三位是己基間苯二酚，曲酸、氫醌、煙酰胺在抑制酪氨酸酶活性方面表現得并不良好。

拜爾斯道夫這項實驗的一個突出點在于：在進行分子篩選和比對各種美白劑對酪氨酸酶活性的抑制情況時均采用了人酪氨酸酶。

由于商業化生產的人酪氨酸酶比較少，在過去許多相關實驗中，研究人員往往采用的是蘑菇酪氨酸酶。但是蘑菇酪氨酸酶活性中心的氨基酸序列與人酪氨酸酶并不相同，結構不同可能會影響分子的結合情況，故以蘑菇酪氨酸酶進行檢測的實驗結果未必準確。

拜爾斯道夫是利用基因技術生產出重組人酪氨酸酶，在重組人酪氨酸酶下進行的實驗情況與人體情況更為相似，也更具說服力。

來源：拜爾斯道夫利用重組人體酪氨酸酶從50000種化合物的庫中篩選出的成分

作用方式：據目前相關資料顯示，僅指明是酪氨酸酶活性抑制劑

國內相關法規：目前僅在藥監局官網中搜尋到一條2018年6月的相關信息：拜爾斯道夫德國總部申請的化妝品新原料衛生行政許可（進口）JHZYL1500003異丁酰胺基噻唑基間苯二酚未獲得批準。

部分功效評價：研究人員使用0.2%濃度的肽安密多測試對人體色斑的淡化效果，分別在第4、8、12周評估色斑的變化，發現色斑可以顯著變淡。

拜爾斯道夫旗下的妮維雅和優色林的部分美白產品中都有添加，如優色林光引美白精華、妮維雅630淡斑煥白精華。

△圖：優色林光引美白精華（左）、妮維雅630淡斑煥白精華（右），圖源天貓旗艦店

這些天然分子中亦有“間苯二酚”

以上提到的成分均以含間苯二酚的名稱出現在成分表中，可被歸類為間苯二酚衍生物，且都是通過抑制酪氨酸酶活性起作用。但除此之外，一些以植物命名的天然成分，其分子結構式中亦有間苯二酚結構，且實驗顯示也能抑制酪氨酸酶活性。

一個是一度被譽為“美白黃金”的光甘草定（詳情請點擊：《 比維C、煙酰胺美白效果更強，光甘草定有哪些應用特點？丨成分特輯7》），其分子中也有間苯二酚結構。目前研究發現，光甘草定對酪氨酸酶的抑制表現為可逆的非競爭性抑制。[4]

△圖：光甘草定結構式，圖源蓋德化工網

現在光甘草定已收錄在《已使用化妝品原料名稱目錄》（2021版）中，但無濃度要求顯示。在一些體外實驗中顯示，其對酪氨酸酶活性的抑制效果強于煙酰胺和VC乙基醚。也有科學家將其與曲酸，熊果苷在斑馬魚實驗中進行對比，能顯示出良好的淡斑效果。

除光甘草定外，白藜蘆醇的分子中也存在間苯二酚結構，白藜蘆醇的功效不局限于美白，但從產生美白效果的作用機制來看，白藜蘆醇被發現也是通過抑制酪氨酸酶活性來減少黑素生成的。

△圖：白藜蘆醇結構式，圖源百度百科

有科學家研究發現：白藜蘆醇是一種非肽類內皮素拮抗劑（白藜蘆醇和內皮素的關系表現為此消彼長），而內皮素-1可以提高黑素細胞的酪氨酸酶（TYR）活性以及增加酪氨酸酶（TYR）和酪氨酸酶相關蛋白-1（TRP-1）的表達。這種觀點認為，白藜蘆醇是“間接”對酪氨酸酶起抑制作用的。

目前白藜蘆醇也已經收錄在《已使用化妝品原料名稱目錄》（2021版）中，市面產品的最大使用濃度為5%。

關于白藜蘆醇的美白功效評價，曾有項目招募40名面部光老化女性受試者，隨機分為治療組及對照組，每組20名，連續12周分別涂抹白藜蘆醇或基質，于使用前、后不同時間點，測量皮膚顏色及含水量。

結果顯示，白藜蘆醇組受試者的黑素指數均值較試驗開始前明顯下降，黑素指數差值顯著低于對照組。醫師評價約65%的受試者皮膚亮白程度獲得了中度至明顯的改善，約60%的受試者對療效滿意。

上述提到的城野醫生的377美白淡斑精華，以及Replenix珞蓓詩的一款美白精華液也有添加白藜蘆醇。

另外，前不久至本在公眾號發布的一項紅景天苷-pIus的研究進展顯示，其尚在研究階段的紅景天苷-plus的結構中亦有間苯二酚結構（紅景天苷并無間苯二酚結構，修飾后的plus版有），據文章稱，這樣的分子結構不僅保留了對酪氨酸酶的轉錄抑制作用，更增強了對酪氨酸酶的活性抑制作用。

△圖：紅景天苷-plus結構式，圖源至本美肌課堂公眾號

以生物化學的視角來看，結構決定功能，間苯二酚結構可能跟酪氨酸酶的活性存在一定聯系，有間苯二酚結構的物質因此也成為了美白劑的一大“家族”。未來在這個家族里——以植物活性成分角度或者在相關結構物的嘗試篩選中，可能會發現更多有效且安全的美白成分。

參考文獻：[1]于承仟, 徐學剛, 李遠宏. 苯乙基間苯二酚的研究應用進展[J]. 中國皮膚性病學雜志, 2020, 34(6):4.

[2]Kolbe L，Mann T，Gerwat W，et al. 4-n-butylresorcinol，a highly effective tyrosinase inhibitor for the topical treatment of hyperpigmentation

[3]Mann T, Gerwat W, Batzer J, Eggers K, Scherner C, Wenck H, St b F, Hearing VJ, R hm KH, Kolbe L. Inhibition of Human Tyrosinase Requires Molecular Motifs Distinctively Different from Mushroom Tyrosinase. J Invest Dermatol. 2018 Jul;138(7):1601-1608.

[4]駱從艷, 慕春海, 王園姬,等. 光甘草定抑制酪氨酸酶及體外抗氧化活性的研究[J]. 中藥材, 2010(11):5.

信息來源：汀蘭生物公眾號，至本美肌課堂公眾號，國家藥監局科普文《淺談美白化妝品與美白劑》，《已使用化妝品原料名稱目錄》（2021版）