記者 | 李科文
編輯 | 謝欣
丹麥糖尿病巨頭諾和諾德這個月公布2022年的業績，全年總收入1769.54億丹麥克朗（約合250.71億美元），同比增長26%。其中，僅GLP-1司美格魯肽就實現了833.71億丹麥克朗（118.12億美元）營收，同比增長56%。
這其中，司美格魯肽的皮下注射制劑Ozempic（商品名：諾和泰）銷售額為597.5億丹麥克朗（84.65億美元），同比增長77%，口服制劑Rybelsus銷售額為112.99億丹麥克朗（16.00億美元），同比增長134%，二者合計貢獻710.49億丹麥克朗（100.65億美元）。
特別需要注意的是，諾和泰的中國收入達21.96億丹麥克朗（約人民幣20.85億元），而這僅僅是其在中國的第一個完整銷售年，該產品2021年4月才在國內獲批上市。
不過，包括司美格魯肽，及其相同機制的度拉糖肽在內，其在國內目前所批準僅用于糖尿病治療，但實際上，許多非糖尿病患者卻對其趨之若鶩，自購用于減肥，而其中又以網購為主要渠道。在小紅書、微博等社交媒體上，司美格魯肽與度拉糖肽均是減肥相關話題的高頻詞匯。
根據度拉糖肽原研公司禮來的2022年財報，當年度拉糖肽銷售額也高達74.4億美元。兩種藥品加起來全球銷售接近200億美元。
減肥熱炒之下，界面新聞記者近期發現，網購的司美格魯價格也水漲船高，較幾個月前漲價了近500元，度拉糖肽在國內據悉也出現部分斷貨情況。不過，由于其在國內均未獲批減肥適應癥，自行網購這兩款藥物用作減肥也隱含許多風險。
從追求“富態”到用藥減肥
質素歷史，人類摒棄對于肥胖友好的趨勢似乎是從工業革命后才開始的。
在工業革命以前，物資匱乏，肥胖的身材是富裕的標志——體型肥胖之人代表不僅是吃飽，而且是吃的很飽。但隨著工業革命爆發，社會生產力的提升，突然間，食物對比從前變得更易獲得，人們的每日三餐不再是難以為繼。
在19世紀，隨著醫學發展，及對于人體身高體重對照表的發展變化，人們對身材的認知領域也逐漸出現了更明確與清晰的概念，比如新陳代謝、營養需求，以及現在經常被提及的判定肥胖標準的身體質量指數（Body Mass Index，即BMI）。肥胖的身材也因此有了別的象征意味——高血壓、高血脂、亞健康，大眾審美由此產生了劇烈的變化。
2013年6月，美國醫學會協會(AMA)在歷史上第一次正式宣稱肥胖為一種疾病，需要醫學措施來預防和治療。截至目前，FDA只批準了利拉魯肽、奧利司他、芬特明-托吡酯、氯卡色林、安非他酮-納曲酮5款肥胖長期治療藥物。實際上，在人類把藥物瞄準減肥前，人類已嘗試過各式各樣的減肥方法。
在19世紀初，詩人拜倫將其消瘦、蒼白的臉色歸功于喝醋和喝水，創立了喝醋減肥法。同位于19世紀創立的束腰瘦身法應該是最為著名的非藥物類的減肥方式。當時的歐洲貴婦們穿著采用木板、鯨骨、金屬制成的束腰內衣，從乳房之下緊緊勒到胃部，只為擁有苗條的身材……
從20世紀早期，就有關于減肥藥物開始應用于臨床，但很多藥物都因為安全性得不到保障而撤出舞臺。例如，甲狀腺激素、二硝基酚、安非他命等。目前，我國也僅批準了一款減肥藥奧利司他，這是由羅氏于1999年推出的一款脂肪酶抑制劑類減重藥不過，奧利司會出現胃腸道不適，如油性大便、排便次數增多、胃腸脹氣不良反應等。美國食藥監局（FDA）在2010年時補充說明，在使用該藥過程中出現了肝損傷病例。
在減肥藥屢屢碰壁的情況下，科學家發現GLP-1受體似乎為最科學的減肥藥機制。其中，以該機制研發的司美格魯肽成了近期國內減肥藥的明星。界面新聞記者了解到，除了愛美者網購自用外，司美格魯肽與度拉糖肽也被許多小美容院囤貨，再轉手賣給顧客。
不過，無論是司美格魯肽還是度拉糖肽，其在國內并沒有獲批治療肥胖癥的適應癥。換句話說，目前在國內使用這兩款藥物用于減肥屬于超適應癥應用。即便司美格魯肽在美國已獲批治理肥胖癥適應癥，但也明確了限制用于治療超重肥胖患者。
需要注意的是，司美格魯肽液不能讓使用者實現“躺瘦”，有使用者告訴界面新聞記者，自己在停藥后體重出現明顯反彈，打算“不走這條路了”。
此外，司美格魯肽還為處方藥，想要在國內的互聯網上購買時需要提供相應的處方。但也有商家表示，可以線上問診開方解決。這也證明暗含消費者購買后存在超計量用藥的風險。
網購價格水漲船高
司美格魯肽是一款人胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑，在國內獲批的適應癥包括成人2型糖尿病患者的血糖控制，在飲食控制和運動基礎上接受二甲雙胍和或磺脲類藥物治療、血糖仍控制不佳的成人2型糖尿病患者，也可降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）風險。
很明顯，正常情況下，在國內司美格魯肽僅能被當作是一款糖尿病藥物被使用。根據國內指南和藥品說明書，包括司美格魯肽在內的GLP-1RA由于兼顧降糖和保護心血管的優勢，國內外指南均官方推薦用于2型糖尿病的治療，但國內尚無可以用于肥胖減重的臨床推薦。
在國內的社交媒體上，只有你帶上“司美格魯肽”的標簽或話題并提一嘴有貨，便會有人慕名而來問價錢如何。在微博相關話題下，每天都有人發帖求購司美格魯肽。司美格魯肽的價格也因此水漲船高。甚至出現了斷貨的現象，度拉糖肽也同樣如此。
司美格魯肽2021年進入醫保談判目錄時的價格分別為：1.5ml：2.01mg 規格的478.8元/支，3ml：4.02mg規格的813.968元/支。而至今天，在線上平臺司美格魯肽的價格已經翻倍。以“淘寶”為例，司美格魯肽1.5ml：2.01mg 規格已達850元/支。11月底界面新聞記者在發現，相關的司美格魯肽商品標價以于1000元起步。
據第一財經此前報道，諾和諾德相關負責人表示，司美格魯肽“斷貨”的原因，一方面是因為司美格魯肽原料是在海外生產，再拿到國內進行分裝的，其對于生物制劑GMP（藥品生產質量管理規范）車間的高要求決定了其生產過程和周期較長；另一方面，全球疫情也使得進出口、海關等程序有些滯后。
不過也有業內知情人士介紹，美容院與求美者的大量購買，也是這幾款糖尿病藥物斷貨的重要原因，而這也影響到了一些糖尿病患者的正常用藥。
司美格魯肽為處方類藥物，在提交訂單后，還需要提供處方，網購平臺才能夠發貨。不過，網購司美格魯肽也隱現了非合規的操作。界面新聞記住隨機咨詢了多個商家，發現部分店家可以提供開處方服務直接購買。甚至有些商家建議消費者直接繞過平臺，便可與其直接交易，以規避需要處方才能購買的限制。
此外，界面新聞記者隨機選擇一家互聯網醫院就診，就診后也能開具相關的糖尿病處方以購買司美格魯肽。界面新聞記住還從一位使用司美格魯肽減肥的人士處獲悉，現在有專門的醫藥代表向有需求的減肥人群提供團購服務，直接可以快遞送貨上門。
這些做法顯然都不符合藥品使用規范。
并非誰都能用
司美格魯肽與度拉糖肽都是GLP-1機制的藥物。GLP-1受體廣泛分布于全身多個器官和組織，包括胰腺、中樞神經系統、胃腸道、脂肪組織等。據《國際肥胖雜志》（International Journal of Obesity ）的研究，肥胖患者餐時GLP-1分泌不足，因此GLP-1作用缺陷是肥胖的病生理學機制之一。
GLP-1作用于中樞上的GLP-1受體（特別是下丘腦）和中樞的飽漲中心，使人體產生飽脹感并降低食物的攝入，通過抑制食欲產生減肥的功效。這是司美格魯肽能用于減肥的最核心邏輯。
司美格魯肽臨的床試驗數據顯示，治療12周后，肥胖或超重患者的平均體重減輕6%左右；68周時減重17-18%。2021年6月5日，諾和諾德宣布FDA批準司美格魯肽每周1次皮下注射2.4mg（商品名：Wegovy）上市，用于慢性體重管理，適用于伴有至少一種體重相關合并癥的肥胖（BMI≥30kg/m2）或超重（BMI≥27kg/m2）成人。
這可觀的效果也讓國內的為減肥焦慮的人群所心動。一位使用司美格魯肽減肥的人士曾向界面新聞表示，其使用司美格魯肽超過一個月時間，期間食欲下降，體重成功下降了近10斤。不過，她也表示，的確遇到了腸胃不正常的情況，并且如果下降的體重數值較低也很容易出現反彈。
“在國內未經專業醫生開具處方使用司美格魯肽來減肥肯定是屬于濫用藥、超適應癥用藥”，中國協和醫科大學藥學碩士、原北京和睦家康復醫院藥房主任冀連梅對界面新聞表示，司美格魯肽屬于處方藥，在使用期間患者是需要定期到醫生處復診的，并且在國內司美格魯肽還未正式獲批被用于治療肥胖，因此醫生給相關患者開具司美格魯肽用于減肥時，也還需就超適應癥用藥為患者進行知情告知。
司美格魯肽也不是只要一打就瘦的“躺平式”減肥針。今年發表在《美國醫學會雜志》（JAMA）的對比利拉魯肽與司美格魯肽可有效降低肥胖人群體重實驗中，兩種藥物用于減重的各期臨床的各項減重相關研究，都是在配合生活方式管理的情況下進行，且這隨著使用時間延長，機體會對這類藥物產生耐受，體重反彈也是常見現象 。
也就是說，司美格魯肽雖然幫助減肥者“管住嘴”，但仍需要“邁開腿”。
冀連梅表示，FDA批準司美格魯肽用于減肥時，其適應癥也是十分嚴格：第一，BMI（體重指數）27至29.9，且伴有至少一種體重相關疾病，如高血壓、高血脂、糖尿病等。第二，BMI需要大于30，即已被診斷為肥胖患者。“實際上，在國內符合上述標準的人群卻并不多。”
此外，FDA批準司美格魯肽用于減肥時，其臨床研究的研究對象主要是40歲至50歲的年長女性。冀連梅表示，這個時期的女性可能會存在脂肪代謝的混亂，因此使用司美格魯肽是能幫助這些人群調節相關的內分泌代謝問題，而目前國內使用司美格魯肽來減肥的女性，并不大會有相關的困擾。
冀連梅還表示，若購買者獨立購買司美格魯肽用于減肥時，很容易忽略用藥的安全性。例如，使用司美格魯肽前，需評估使用者本身是否患有相關的內分泌性疾病，尤其是甲狀腺C細胞腫瘤這對于使用司美格魯肽是禁忌。此外，患者本身消化道反應比較嚴重，也不排除其有胰腺炎、膽結石等疾病，因此使用司美格魯肽期間需要定期復診，及時發現使用期間是否出現上述相關癥狀。
2月6日，禮來宣布，其GLP-1R/GIPR雙重激動劑Tirzepatide（替爾泊肽）用于肥胖或超重成人患者的中國III期SURMOUNT-CN研究取得積極結果，對于減肥藥的市場爭奪仍將繼續。