文|氨基觀察

一直以來，新冠口服藥都被視為抗役的最后一塊拼圖。

原因在于，小分子新冠口服藥，有著媲美中和抗體的治療效果，同時在價格、便利性方面都有顯著優勢，稱得上是“人民的希望”。

在這一背景下，不僅是海外藥企研發如火如荼，國內藥企也是參與其中。

目前，處于臨床階段的新冠口服藥已超過10款，且有2款產品在臨床中得到應用，分別是以嶺藥業的連花清瘟膠囊，和真實生物的阿茲夫定。

入局者眾多，意味著國產口服藥的競爭會極其激烈。長遠來看，只有治療效果、安全性、可負擔性等綜合實力突出的選手，才能擁有更高的天花板。

那么，你最看好誰呢？歡迎在下方投票區或留言區，把你的答案告訴大家。

/ 01 /連花清瘟膠囊，漲價賣斷貨的神藥

說到連花清瘟膠囊（顆粒），相信大家都不陌生。

這是由13味藥物組成的中成藥，主要功效是清瘟解毒、宣肺泄熱，常用于感冒、流感的治療。目前來看，連花清瘟膠囊的能力不僅限于此。

2020年4月，連花清瘟膠囊被藥監局批準，用于治療新冠輕型、普通型引起的發熱、咳嗽、乏力，療程為7至10天。

根據部分小樣本、無盲法對照的臨床研究，連花清瘟膠囊治療輕型、普通型患者顯示有療效，尤其是發熱、咳嗽、乏力消失時間快，能夠減少輕型、普通型轉重癥的發生，促進核酸轉陰。

得益于神奇的功效，群眾對于購買連花清瘟膠囊的熱度持續走高。近日，全國各地甚至出現了，連花清瘟膠囊漲價依然賣斷貨的盛況。

11月22日，山東大學齊魯醫院注冊了連花清瘟用于新冠康復治療的4期臨床，計劃入組4000例成年新冠感染者。

那么，連花清瘟膠囊治療效果究竟有多好呢？讓我們拭目以待。

/ 02 /阿茲夫定，首個獲批的小分子新冠口服藥

與連花清瘟膠囊類似，阿茲夫定也是一款已經在臨床中應用的新冠口服藥。

作為核苷（酸）類逆轉錄酶抑制劑中的一員，阿茲夫定可能在新冠病毒的RNA合成過程中被包埋并抑制相關的聚合酶，最終導致RNA復制終止，最終具有治療新冠感染的潛力。

今年7月25日，藥監局附條件批準真實生物的阿茲夫定，增加治療新冠病毒肺炎適應癥的注冊申請。之所以是“增加”，原因是阿茲夫定已于2021年獲批用于治療艾滋病。

根據說明書，阿茲夫定“治療新冠患者改善臨床癥狀的中位數為10天左右，病毒清除時間為5天左右”；但由于其三期臨床實驗數據至今尚未披露，因此具體療效和副作用情況究竟如何還有待觀察。

與連花清瘟膠囊不同的是，阿茲夫定目前僅限于醫生處方，普通群眾無法在網絡或者線下渠道自行購買。

/ 03 /RAY1216，國產3CL蛋白酶抑制劑領跑者

放眼全球，當前最能打的新冠口服藥當屬輝瑞的Paxlovid。根據輝瑞披露的臨床數據，Paxlovid將新冠患者的住院和死亡風險降低了89%。

出身決定命運。Paxlovid是一個復方制劑，由3CL蛋白酶抑制劑PF-07321332和低劑量的艾滋病治療藥物利托那韋組成。

其中，PF-07321332是對抗新冠病毒的主力選手，其通過抑制劑3CL蛋白酶的活性，導致病毒蛋白前體不能裂解和形成成熟病毒體，終止自我復制過程，從而達到阻止病情進展的目的。

在國內，眾多藥企入局了3CL蛋白酶抑制劑的研發，眾生藥業的RAY1216處于第一陣營。

11月14日，公司公告表示，RAY1216用于治療輕型和普通型新冠感染患者的Ⅲ期臨床研究，已完成首例受試者入組。

根據臨床設計，該研究擬入組1070例輕型和普通型新冠感染患者，以安慰劑為對照，臨床給藥方案為單藥RAY1216片，連續口服5天，主要終點指標為至臨床癥狀持續恢復的時間。

/ 04 /SIM0417，挑戰Paxlovid失利的適應癥

正如上文所說，眾多國內藥企參與3CL蛋白酶抑制劑的角逐。除了眾生藥業之外，第一陣營還包括先聲藥業的SIM0417。

今年9月，SIM0417開啟了聯合利托那韋，治療輕重癥患者的三期臨床。根據公開報道，SIM0417的三期臨床已入組數百例受試者，有望在年底左右進行中期分析。

在更早之前的5月份，SIM0417還開啟了用于暴露后預防的臨床。相對于治療輕重癥患者，這一適應癥的主要終點相對容易，為“暴露后預防感染的發病率”。

不過，研發難度也更大，輝瑞的Paxlovid此前用于暴露后預防的研究以失敗告終。

在輝瑞開展的名為EPIC-PEP的Ⅱ/Ⅲ期研究中，與安慰劑相比在接受PAXLOVID 5天和10天的成年人中，雖然預防感染的風險分別降低了32%和37%，但這些結果并沒有統計學意義。

在Paxlovid失利的情況下，SIM0417能否逆襲呢？

/ 05 /FB2001，可以“霧化”的3CL蛋白酶抑制劑

雖然國產3CL蛋白酶抑制劑尚未獲批上市，但已經開始“卷”劑型了。

前沿生物的FB2001是一款霧化劑型的3CL蛋白酶抑制劑。由于新冠病毒主要主要靶器官為呼吸道和肺部，因此霧化吸入給藥方式，理論上有2大好處：

其一，可直接將藥物遞送至上呼吸道和肺部，直接作用于靶器官，在局部實現高藥物濃度，預期可以加快癥狀的緩解和病毒的清除。

其二，霧化吸入采用局部給藥方式，進入血液的藥物較少，預期藥物所致的全身毒副作用小，藥物相互作用更少。

當然，是否具備上述“潛在”優勢，需要經過嚴謹的臨床驗證。

11月23日，前沿生物公告表示，FB2001霧化劑型用于治療輕型、普通型新冠病毒感染患者的Ⅱ/Ⅲ臨床已經獲批。

結果如何，前沿生物或許很快能夠給出答案。

/ 06 /VVV16，口服版瑞德西韋

在3CL蛋白酶抑制劑之外，瑞德西韋口服衍生物方向也是值得關注的一個領域。

2021年12月26日，新英格蘭醫學雜志上發布的瑞德西韋III期臨床數據顯示，在有癥狀且疾病進展高風險的未住院新冠感染患者中，瑞德西韋比安慰劑能夠將住院或死亡風險降低 87%。

較好的臨床數據，驗證了瑞德西韋在治療新冠感染患者方面具有較大的潛力。

旺山旺水/君實生物的VV116，根據瑞德西韋在人體內代謝得到的母體核苷結構，進行了優化設計。

一方面，公司通過氘代帶來的同位素效應，延長體內代謝時間增強療效；另一方面，公司加入多個羥基基團，提升藥物水溶性，進一步提升VV116口服生物利用度。得益于兩大改進，VV116具有實現口服給藥的潛力。

目前，VV116在國內已完成與輝瑞Paxlovid頭對頭三期臨床研究，并達到主要終點。與此同時，VV116還同時處于多項國際多中心的III期臨床研究階段。

若后續數據優異，或許能夠成為國產口服藥的有力競爭者。

/ 07 /SHEN26，VV116的同陣營伙伴

口服版瑞德西韋這一技術路線，參與角逐的還有科興制藥的SHEN26。

在分子結構的設計方面，SHEN26與VV116異曲同工。根據臨床前研究數據，SHEN26同樣潛力十足。

體外抗病毒實驗數據顯示，SHEN26膠囊對Omicron變異株EC50為13nM，抑制活性是瑞德西韋的103倍。

根據藥物代謝結果來看，SHEN26大鼠口服生物利用度98%，基本和靜脈給藥效果一樣。這也為口服藥的設計，提供了強力支撐。

在小鼠體內，SHEN26能夠降低小鼠體內的病毒載量，同時也能顯著改善小鼠肺部炎癥，并且具有廣譜潛質。

11月23日，科興制藥公告表示，SHEN26治療輕型和普通型新冠病毒患者的2期臨床實驗已經獲批。

在日前的投資者交流會上，科興制藥表示，已向FDA遞交SHEN26膠囊的Pre-IND溝通交流申請。

/ 08 /普克魯胺，“銷聲匿跡”的明星選手

新冠口服藥研發注定充滿坎坷。這一點，開拓藥業的普克魯胺是最好的例子。

普克魯胺是一種雄激素受體（AR）拮抗劑，可以阻斷雄激素與AR的結合，目的是治療前列腺癌。

在前列腺癌治療領域，普克魯胺難以交出可觀的數據，因此另辟蹊徑進軍新冠治療領域。根據開拓藥業所述，用抗雄激素療法，可以間接靶向TMPRSS2的轉錄，阻止病毒進入正常細胞。

不過，普克魯胺在新冠治療領域波折不斷。2021年12月27日，開拓藥業公布三期臨床中期試驗未達到統計學顯著性，第二天開拓藥業開盤股價一分鐘內閃崩85%。

2022年4月6日，事情卻發生反轉，開拓藥業表示，服藥七天以上患者以及伴有高風險因素的中高年齡新冠患者中，普克魯胺的保護率達到100%。

不過，該數據只是基于亞組的分析，存在規模偏小、治療時間過長等不確定因素。至今，開拓藥業尚未公布后續進展，逐漸“銷聲匿跡”。

/ 09 /總結

當然，能夠成為“人民的希望”的潛力選手，不局限于上文提到的藥企。

當前，還包括齊魯制藥、艾森藥業、歌禮制藥、云頂新耀、翰生制藥、藥石科技等藥企入局口服藥研發領域，只不過進度相對落后。

若后續臨床數據優異，這些選手必然也會脫穎而出。那么，你最看好誰呢？