文|氨基觀察

在創新藥研發過程中，專利是藥企的財富也是命門，一旦專利出現紕漏，很可能就被敵人一招斃命。

也正因此，自古以來創新藥的專利糾紛層出不窮。這不，國內biotech益方生物就陷入了專利糾紛中。

日前，美國生物制藥公司Mirati一紙訴狀，將益方生物告上公堂，要求后者停止侵權行為，且給予近億賠償。

益方生物并未披露讓雙方起爭執的具體產品信息，但根據雙方管線來看，大概率是KRAS G12D抑制劑：這是Mirati正在攻克的靶點，也是益方生物嘗試進入的新領域。

當然了，在該糾紛案中，雙方誰對誰錯尚未有明確定論，一切還需時間給出答案。

但可以確定的一點是，全球創新藥企圍繞KRAS G12D靶點的較量已經開始了。

01 億元專利之爭背后

時間倒回到四天前。11月16日，益方生物發布公告表示：

美國生物制藥公司Mirati要求公司停止侵權行為，同時還要求益方生物賠償9900萬元。

雖然益方生物并未在公告披露雙方起爭執的產品，但根據兩家公司的管線布局我們或許可以找到答案。

先來看Mirati公司。Mirati是KRAS靶點的潛力新星，其核心管線是兩款KRAS靶向藥，KRAS G12C抑制劑MRTX849和KRAS G12D抑制劑MRTX1133。此外，Mirati還擁有RTK抑制劑Sitravatinib和PRMT5抑制劑的臨床管線。

再來看益方生物。公司的管線包括EGFR TKI、KRAS G12C抑制劑、SERD抑制劑、URAT1抑制劑四款產品。其中，公司唯一和Mirati有交集的便是KRAS G12C抑制劑。

不過，根據益方生物公告所說，與Mirati有所糾紛的是一款臨床前藥物，所以處于臨床二期的KRAS G12C抑制劑必然是無辜的。

或許，Mirati針對的，是益方生物的“隱藏產品”KRAS G12D抑制劑。

目前，益方生物該產品雖然尚未進入臨床階段，但在2022年1月6日已經公開了專利信息WO2022002102。

如下圖所示，從分子結構上來看，益方生物的KRAS G12D抑制劑與Mirati的MRTX1133不能說完全一樣，只能說非常相似。

而Mirati公開其MRTX1133相關專利WO2021041671的時間是2021年3月4日。結構相似、申報進度落后，益方生物和Mirati會起爭執也就情有可原了。

當然了，這并不意味著益方生物一定存在侵權行為，當前只是處于訴訟階段，結果如何目前還尚未有定論。

02 KARS G12D成為下一個風口

雙方爭執背后，一個值得關注的點或許是：KARS G12D抑制劑正在成為下一個風口。

相對于陌生的KRAS G12D，KRAS G12C更為市場人士所熟知。2021年5月，安進研發的KRASG12C抑制劑LumaKras獲得美國FDA批準上市，徹底改寫KRAS靶點不可成藥歷史。

此后，KRAS G12C靶點開始人滿為患，加科思、益方生物、勁方生物、勤浩生物、貝達藥業等多家藥企，都圍繞著該靶點進行了布局。

內卷之下，一些企業開始目光放在了KRAS的其它突變位點上，KRAS G12D正是在這一背景下，成為眾多藥企押注的新方向。

與KRAS G12C相比，KRAS G12D的突變頻率要更高，尤其是在直腸癌、胰腺癌中。如果能夠攻克這一靶點，臨床價值不可小覷。

目前，國內布局KRAS G12D的選手已經不少，恒瑞醫藥的KRAS G12D抑制劑已進入臨床一期，益方生物、加科思等biotech也是相繼公布信息專利。

不過，KRAS G12D抑制劑的研發難度，比KRAS G12C要高出不少。

KRAS靶向藥的研發難點在于，無明顯的結合位點。KRAS G12C抑制劑的解決之道，是通過共價結合到蛋白Switch II口袋的氨基酸殘基上，發揮抑制效應；

但KRAS G12D是KRAS 12號密碼子突變為天冬氨酸而不是半胱氨酸，KRAS G12D無法與開關II結合袋附近的氨基酸殘基進行共價結合，因此需要新的方法來開發具有高親和力和類藥物效力的選擇性抑制劑。

Mirati是全球率先找到解決之道的biotech之一。其在KRAS G12C藥物Adagrasib基礎上，采用吡啶并[4,3-d]嘧啶骨架篩選和優化得到了MRTX1133。

MRTX1133可以利用非經典氫鍵和離子對相互作用來占據開關II口袋，與KRAS G12D的失活和激活狀態結合，抑制KRAS G12D的活性。

體外模型中，MRTX1133以已經顯示了高效抑制活性和強大的抗腫瘤作用。

放眼全球，在KRAS G12D靶點的爭奪戰中，Mirati的MRTX1133處于領跑位置。面對來勢洶洶的后來者們，Mirati自然要緊守自己的專利成果。

03 創新藥企需要更謹慎的對待藥物專利

對于益方生物來說，這并非第一次卷入專利糾紛之中。

2018年12月28日，貝達藥業發布公告表示，與益方生物就第三代EGFR抑制劑D-0316項目進行合作。這本該是好事一樁，但沒想到在專利問題上又出了岔子。

2020年12月，倍而達公司對益方生物、貝達藥業提起專利訴訟，稱益方生物和貝達藥業以非法手段不正當地獲得其技術，并擅自就相關技術向國家知識產權局提交了發明專利。至今，該專利糾紛案也沒有定論。

這無疑說明了一點，無論結果如何，陷入專利糾紛對一家創新藥企來說，都是極大的麻煩事。

一直以來，專利訴訟都是一場曠日持久的拉鋸戰。在知識產權行業有這樣一個說法，打專利戰就是打金錢和時間。

如果專利訴訟能贏還好，但如果輸了輕則賠錢，重則產品面臨退市的風險。在這種情況下，誰又愿意為一個存在著巨大不確定性的產品買單呢？

益方生物持續陷入專利糾紛案中，對國內創新藥企來說未嘗不是一個警示。

益方生物與Mirati的爭議，本質上是“fast follow”策略下的紛爭。就創新藥研發來說，“fast follow”策略永遠不會過時，因此該領域的紛爭也會持續存在。

對于藥企而言，在行業高速發展的當下，必然要加強專利保護意識，避免被后來者“鉆空子”；

與此同時，在創新藥的研發中，更要敬重對手、謹慎對待創新藥研發，避免陷入難纏的專利糾紛中。