文|創瞰巴黎 Agnès Vernet

編輯|Meister Xia

一覽：

• 去年4月，歐盟委員會發布了一份監管工作未來路線圖，預計2030年將會有上千種有害物質列入消費者用品禁用添加物名錄中，其中包括內分泌干擾物。
• 內分泌干擾物有別于普通有毒物質，其攝入劑量和產生的反應不成正比。即使是極微小的劑量，仍會引發長期健康問題。暴露在低劑量、多種類的干擾物混合物中亦然。
• EDC-MixRisk項目的學者研究了兒童健康狀況和母親內分泌干擾物接觸程度之間的關聯，發現了多種對大腦發育有害的常見物質。
• 這些物質共11種，包括鄰苯二甲酸鹽、全氟化合物、酚類物質，會阻礙兒童的認知發育。
• 如果使用了EDC-MixRisk項目提倡的限值，規范日常用品中的化學物質，能讓57%的婦女避免暴露在內分泌干擾物濃度過高的環境中。

近日，歐盟正在制定一份消費品禁止添加的有毒物質“黑名單”，但對于內分泌干擾物，該如何管控呢？這一困擾了毒理學家二十余年的問題已不容回避。一種物質無論其化學結構或用途，只要能干擾生物內分泌系統諸環節并導致異常效應，便屬于內分泌干擾物。在塑料、化妝品、油漆、甚至果蔬農殘中，都有內分泌干擾物的身影。

鄰苯二甲酸酯、全氟化合物、對羥基苯甲酸酯等化學物質都有內分泌干擾作用。它們在生物體內長年累月積累的效應難以預測。在相關規定中，往往會設置一個劑量管控值，產品含有的、或者向周圍環境釋放的有害物質只要低于這一標準，就被視為無害，不會對消費者或勞動者產生負面影響。這一思路看似簡單又合理。

亟需改變的監管理念

“毒性取決于劑量”是毒理學的原理，并不適用于內分泌學。以氰化物為例：它雖然是一種毒素，但極少量攝入不構成風險。氰化物甚至存在于繡球花葉、蘋果核、櫻桃核中，但我們顯然沒必要因此禁種果樹。

若氰化物是內分泌干擾物，則不能以上述方式對待。內分泌干擾物在生物體內的作用機理有別于毒素，攝入劑量和產生的反應不成正比。

”兒童在大腦發育期或其他生長關鍵期接觸內分泌干擾物，即使是極微小的劑量，仍會引發長期健康問題。“

同一個個體，多次接觸不同種類、微小劑量的內分泌干擾物，日后也會產生負面影響。該效應被稱為“雞尾酒效應”。因此，在制定監管規定時，衡量內分泌干擾物的不良作用是個大難題。歐洲的幾家研究機構和美國的西奈山伊坎醫學院共同開展的EDC-MixRisk項目正試圖攻克這一難關。該項目組于2015-2019年期間獲得了歐盟委員會“地平線2020”計劃的資助，并于去年2月發布了突破性的研究成果 [1]。

Jean-Baptiste Fini是項目組論文作者之一，也是一名專攻內分泌干擾物的生物學家。他指出：“我們的思路是研究多種物質的混合物對健康的影響，而非每種物質單獨的作用，以求更真實地反映現實中的情況。疾病往往是環境中多種有害物質共同作用的結果，而每一種物質的暴露劑量都很低，且未超過現有的監管標準。”

EDC-MixRisk項目組的目標，是利用現有的瑞典SELMA項目資源，以擴大實驗樣本數量，更有效地分析有害物質的風險。SELMA項目對兩千余名妊娠婦女及其新生兒從妊娠第十周起開展跟蹤研究 [2]。EDC-MixRisk項目組將重點關注兒童的健康和母親內分泌干擾物接觸程度之間的關聯。

內分泌干擾物對大腦發育的不利影響

Fini指出：“我們從多重維度分析了兒童的健康狀況，發表的第一篇論文是關于兒童的認知能力的。”研究者發現了11種對胎兒有害、可能導致出生后語言發育遲緩的物質，其中包括鄰苯二甲酸鹽、全氟化合物、酚類——這些物質都是毒理學家所熟知的有害物質，且有些屬于管控物質。

“辨別出了這十余種內分泌干擾物后，我們將其混合物提交給多個合作實驗室開展一系列分析。”學者們觀察了其對培養皿中的人體細胞，以及斑馬魚、非洲爪蟾等成熟動物模型的作用。這一研究課題的價值在于將流行病學調查數據和受控實驗結果有機結合在了一起。

負責人體細胞實驗的米蘭大學學者發現，混合物會導致細胞發生重編程——即基因激活方式發生改變，特別是與學習障礙有關的基因。

負責動物模型研究的法國國家自然歷史博物館和瑞典哥德堡大學發現，混合物會影響兩棲動物和斑馬魚幼體的甲狀腺發育，不過其作用機理與人類細胞內不同，涉及不同的基因。Fini解釋：“這說明，所有脊椎動物都會因內分泌干擾物發生生理變化（尤其是神經系統變化），水生動物和哺乳動物受影響的基因有差異。”

創新的風險分析手段

上述研究結果以及許多其他研究都證明，在胚胎發育期，接觸的內分泌干擾物即使低于規定限值，也會帶來風險。

但EDC-MixRisk項目最主要的價值在于內分泌干擾物混合物的風險分析。據Fini介紹：“這一復雜但創新的手段是由西奈山伊坎醫學院統計學專家Chris Genning提出的。”她利用實驗數據，成功地計算了混合物的風險高低，并推算出保護兒童認知發育不受影響的混合物暴露最低限值。

“如果使用了Genning提出的限值規范日常用品中的化學物質，能讓57%的婦女避免暴露在內分泌干擾物濃度過高的環境中。”

在EDC-MixRisk項目開展的同時，歐洲各國也在考慮修改相關規定。去年4月，歐盟委員會發布了一份監管工作未來路線圖，預計2030年將會有上千種有害物質列入消費者用品禁用添加物名錄中[3]。名錄擴增將成為監管的一大進步，而內分泌干擾物則是考量的重點對象。EDC-MixRisk項目的研究成果或許能在這一方面提供借鑒意義。

參考資料：

1.N. Caporale et al., Science (2022), 375, 6582 doi: 10.1126/science.abe8244

2.C G Bornehag et al., Paediatr Perinat Epidemiol. (2012) 26:456–67. doi: 10.1111/j.1365–3016. 2012.01314.x

3.https://single-market-economy.ec.europa.eu/news/sustainable-chemicals-commission-advances-work-restrictions-harmful-chemical-substances-2022–04-25_en