文|氨基觀察

在BD方面，恒瑞醫藥終于等來了好消息。

11月9日，瓔黎藥業PI3Kδ抑制劑獲NMPA批準上市，用于既往接受過至少兩種系統性治療的復發或難治濾泡性淋巴瘤成人患者。

恒瑞醫藥擁有該PI3Kδ抑制劑中國地區的獨家商業化權益，因此是最大的受益者。

不過，恒瑞醫藥或許還沒到徹底舒氣的時候。

在海外，PI3Kδ抑制劑的處境并不好過。因為無法帶來總生存期優勢，今年以來FDA對于PI3K抑制劑的態度不斷縮緊：

先是對PI3Kδ抑制劑憑借單臂臨床上市的做法說不，后又對已經上市PI3K抑制劑的適應癥價值給予否定。

這種情況下，國產PI3Kδ抑制劑的表現將會如何呢？

01 恒瑞最早的BD之一

從時間節點來看，PI3Kδ抑制劑稱得上是恒瑞醫藥發力BD的標志之一。

早在去年2月8日，恒瑞醫藥就以入股的形式，獲得了瓔黎藥業PI3Kδ抑制劑YY-20394，中國地區的聯合開發權益以及排他性獨家商業化權益

這筆交易對于當時的恒瑞醫藥來說，已經是“大手筆”：入股資金為2000萬美元，并且后續還需要承擔不菲的兩項費用。

一項為研發費用。YY-20394在被恒瑞醫藥引進之后開展的臨床，恒瑞醫藥需要支付50%的研發費用。

另一項為里程碑款：YY-20394每獲批一項適應癥，恒瑞醫藥需要支付1000萬元里程碑款，總計不超過3000萬元。

在BD領域出手并不多的恒瑞醫藥，愿意“重金”引進YY-20394也不奇怪。

PI3K-AKT-mTOR信號通路能夠控制多個細胞過程，包括代謝、運動、增殖、生長和存活，其異常激活會為癌細胞提供便利，幾乎介導了50%惡性腫瘤的發生。

因而，切斷這一信號通路來控制癌癥發生，成了理想的癌癥治療靶點，且具有可觀的想象空間。一方面，PI3Kδ抑制劑可直接作用于淋巴瘤細胞，抑制 Akt 磷酸化，誘導細胞凋亡；

另一方面，其亦可通過影響腫瘤免疫環境，降低Treg細胞功能，增強CD8+T細胞活性，從而殺死實體瘤細胞。

基于此，海外藥企的研發如火如荼，國內入局者也不少，包括瓔黎藥業、石藥集團、正大天晴、信達生物、圣和藥業、和記黃埔等。

在這一背景下，尚未在該領域布局的恒瑞醫藥，引進一款PI3Kδ抑制劑自然在情理之中。

02 勝算較大的“賭局”

就當時來說，恒瑞醫藥這筆引進的勝算或許并不小。

雖然YY-20394最早的臨床進度，僅處于2期階段，但PI3K靶點的可成藥性已經過充分的驗證。

早在1988年，科學家們就發現了PI3K信號通路，隨后通過數十年的研究，對于PI3K所調控信號通路的機制已經很清晰。

并且，海外眾多藥企，已經用“扎實”的數據，驗證了PI3Kδ抑制劑具有較好的客觀緩解率。

2014年，吉利德的PI3Kδ抑制劑idelalisib與安慰劑分別聯合美羅華，治療復發慢性淋巴細胞白血病（R-CLL）三期臨床結果出爐：

Idelalisib組的ORR（客觀緩解率）為81%，安慰劑組僅為13%，這意味著十個患者中八個都能出現腫瘤縮小，而在安慰劑組僅有一名患者出現反應。

基于這一優異的表現idelalisib率先上市，成為全球首個PI3Kδ抑制劑。

不僅是idelalisib，如下圖所示，另外幾款PI3Kδ抑制劑，在客觀緩解率和無進展生存期上的表現也堪稱亮眼。Duvelisib獲批上市的適應癥中，客觀緩解率也是高達78%。

事后來看，YY-20394的客觀緩解率，也沒有讓恒瑞醫藥失望。

在2022年公布的YY-20394治療R/R FL患者，的中國II期臨床試驗最新數據中顯示 ：總緩解率（ORR）為79.8%，疾病控制率（DCR）為96.6%，12個月總生存（OS）率為91.4%。

從臨床數據來看，YY-20394似乎不比海外產品差。也正是基于較高的緩解率和控制率數據，YY-20394被加速審批上市。

這一結果，無疑宣示著，恒瑞醫藥“賭對了”。張連山表示：該產品的上市不僅可以進一步豐富恒瑞醫藥的血液腫瘤產品管線，也可與公司現有產品進行聯用探索。

03 盲盒只開了一半

不過，嚴格意義上，恒瑞醫藥的PI3Kδ抑制劑盲盒，還只開了一半。

客觀緩解率數據與總生存期獲益情況并不完全對等，所以只是“替代標準”。過去的經驗告訴我們，“替代標準”不一定靠譜。部分PI3Kδ抑制劑，就不能延長患者的生存期。

今年9月23日，FDA召開的腫瘤藥物咨詢會，便因此以壓倒性的投票數據，反對PI3K抑制劑Duvelisib用于復發或難治性慢性淋巴細胞白血病（CLL）或小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）。

原因在于，Duvelisib遭遇OS數據不佳的困境。在名為DUO的臨床試驗中，使用Duvelisib治療的患者中位生存期為52.3個月，使用Ofatumumab治療的患者中位生存期為63.3個月。治療組生存獲益情況還不如對照組，這顯然有點拉垮。

看到這里，你或許會感到疑惑，為什么PI3Kδ抑制劑客觀緩解率超高，卻沒能延長患者生存期呢？

答案或許是，火力太猛。

由于PI3K在細胞中廣泛存在，要想達到抑制腫瘤的效果，就需要加大藥物劑量。但與此同時，大劑量地對PI3K一刀切，勢必會影響到其他細胞的正常作用，帶來嚴重的副作用。

可以看到，Duvelisib組不良事件發生率高達15%，而Ofatumumab僅為3%。也就是說，Duvelisib對抗腫瘤用的是殺敵一百自損三千的招數，腫瘤消失了患者的身體也垮了。

顯然，這并非一款優秀抗腫瘤藥物所具備的特點，也是如此，FDA腫瘤藥物咨詢委員會的投票結果，以壓倒性的數據反對Duvelisib獲批的適應癥繼續上市。

這不僅是Duvelisib的困境，也是大部分PI3Kδ抑制劑面臨的困擾。基于此，今年以來FDA對于PI3Kδ抑制劑的態度不斷縮緊。

回到國內來說，國產PI3Kδ抑制劑也要面對這些問題。比如，YY-20394在獲得優先審批之后，還需要繼續臨床以證明藥效，如果OS數據不及預期，那么或許就會重蹈覆轍。

那么，國產PI3Kδ抑制劑，會避免這一尷尬嗎？