文｜氨基觀察

去年7月2日，藥監局發布《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則》，給了那些樂于內卷的藥企當頭一棒。

該文件傳達的意思簡單明了：遏制跟風立項勢頭，避免臨床資源重復消耗。在文件發布之后，一場自上而下的供給側改革持續推進。

也正因此，眾多貫徹Me too策略的選手，在二級市場股價跌跌不休。

好的一點是，經過一年多時間的洗禮，越來越多的國內藥企，都開始遵循以“臨床價值”為導向的研發思路。

不過，變革尚未結束。

2022年11月8日，CDE發布《新藥獲益-風險評估技術指導原則（征求意見稿）》（以下簡稱《意見稿》），傳達了更明確的意見：

獲益-風險成為創新藥上市審核關鍵。

這或許預示著，創新藥行業新一輪供給側改革開始了。

/ 01 /獲益-風險成為上市審核關鍵

從PD-1、CAR-T、CD-47......沒有一個靶點，能在國內避免內卷的命運。這不合常理，也不可持續。

從政策的思路來看，藥監局意思非常明確：出清不必要的產能。11月8日，CDE發布的《意見稿》，主旨便是如此。

根據《意見稿》，創新藥的上市申請：藥物的獲益-風險評估是監管決策中的關鍵過程，最終決定其是否被批準。

什么意思呢？可以分為兩個維度來看。

一用于治療嚴重疾病且存在未滿足臨床需求的藥物。對于這類藥物來說，審評可能會接受獲益或風險更大的不確定性；

二是用于治療非嚴重疾病的藥物，已有其他治療選擇時，則難以接受同樣大的獲益或風險的不確定性。

《意見稿》傳達的意思簡單明了，申請上市的創新藥，必須證明獲益大于風險。

這意味著，療效平平的Me too藥物，或者是療效更差的Me worse藥物，上市難度會越來越大。

那么，如何證明自己不是Me worse呢？

《意見稿》也給出了答案：權衡“獲益”與“風險”主要是比較有利和不利影響，并說明如何受到不確定性的影響。

通常根據大量復雜數據，對可能實際使用該藥患者的預期獲益和潛在風險做出決定。

簡單來說，藥企需要用扎實的數據，證明自己的獲益與風險比現有藥物更好。

由于藥物獲益與風險的評估是不同維度、不同指標的比較結果，很難直接得出結論。

所以，CDE貼心制定了獲益-風險評估框架，提供獲益-風險評估中的關鍵問題、證據和不確定性信息，以清晰反映藥物監管決策的獲益-風險評估的過程。

也就是說，藥企可以根據CDE的流程，對照一下自己究竟符不符合要求。

以前藥企可能明知道自家的產品是個me worse產品，但在資本的裹挾下，也可能想要頭鐵地沖上去試一試。

但如今CDE已經將要求明牌，意在勸退一些濫竽充數之輩，使得藥企在臨床研發階段就致力于研發效果更好的藥物。

/ 02 /明確的評判標準

當然，對于更多藥企來說，勢必需要證明自己的產品是me better。

事實上，很長一段時間內，國內的Me worse、Me too、Me better藥物之間，沒有一道清晰的分界線。

個別國產創新藥，可能連頭對頭臨床試驗都沒有進行，只是靠著一個單臂臨床數據，一個更容易達到臨床終點，來宣稱自己的研發的藥物是Me better藥物甚至是Best in class藥物。

而在《意見稿》落地之后，這些模糊不清的中間地帶，都將不復存在，《意見稿》中的不少條款已經給出了Me better藥物自證效果的方式。

比如說，《意見稿》中提到：

要選擇能夠衡量的主觀數據作為臨床終點，如果選用臨床替代終點應該說明其和臨床終點的關系，以及替代終點預測臨床獲益的能力和依據。

這也就意味著，以前一些藥企靠著ORR終點替代OS蒙混過關，吹噓藥效的做法大概率行不通了。

再比如《意見稿》提到，使用陽性對照組時，需要確保藥物與已經問世的藥物相比不會有安全問題，或者比現有療法效果更好。

也就是說，如果藥企想針對某個適應癥進行臨床試驗，就需要和該適應癥已經獲批上市的藥物進行頭對頭試驗，證明自己更好。

總而言之，CDE在證明效果方面給出了操作細則，藥企想要說明自己更強就需要按細則來做，都做到了才能稱為me better藥物，并獲得獲批上市的機會。

未來如果《意見稿》新政嚴格執行的話，那么想必不少自稱me better的創新藥，都將露出馬腳。

/ 03 /推動創新藥行業良性發展

供給側改革的持續推進，對于整個醫藥行業來說，必然是利大于弊。

我們需要的是效果更好、針對未滿足臨床需求的藥物。但在資本的裹挾下，創新藥研發存在低水平重復的情況，極度浪費臨床資源。

這也是為什么，國內創新藥領域大而不強。

早在2020年，國內藥審中心受理1類創新藥注冊申請多達1062件。這一數字，連FDA都要自愧不如。同期，FDA收到的注冊申請，不過861件。

但時至今日，真正完成出海的國產創新藥寥寥無幾。

在這一背景下，也就不難理解《意見稿》出臺的意義：通過藥物審批上市的收緊，使得良幣驅逐劣幣，給真正的創新藥騰出市場，也會推動企業向上的決心。

從去年7月2日，CDE發布的《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則》，到今天《意見稿》出臺，我們不難發現：

近些年來CDE的藥物評審政策持續收緊、標準不斷提高，進一步與FDA的指導原則靠攏。

很顯然，國內創新藥市場的監管體系，正越來越成熟。這對于那些習慣了蹭熱點、沒有真正創新精神的玩家來說，生存環境將會不斷惡化；

但相反，對于那些致力于解決未滿足的臨床需求、研發真正的創新藥玩家來說，當下便是最好的時代。