文|MedTrend醫趨勢

2022上半年全球生物醫藥專利排行榜TOP100發布，上榜企業/醫療機構主要來自13個國家、組織或地區，美國仍然以52%占比排全球第一，中國首次超越日本，以10%占比位列全球第二。

專利主要涉及生物技術藥、基因工程藥物、疫苗、診斷試劑、微生態制劑、血液制品等技術領域。

在大健康行業，尤其是醫藥領域，“專利”直接決定了一款產品的盈利上限。藥品專利保護期過后，將有大量仿制藥與之競爭，而仿制藥的價格往往不到原研藥的1/20。因此“專利懸崖”成為懸在每個創新藥企頭上的達摩克利斯之劍。

歷史上的每一款暢銷藥，幾乎都甩不開“專利之爭”；因為專利所有者有權對后來者“分一杯羹”。

然而，近期，醫藥專利制度走的最快、最完善的美國卻飽受“專利制度反噬之苦”，或許現在正是中國創新藥“建立制度、深度創新”的最佳時期。

01 PD-(L)1、CAR-T、ADC......暢銷腫瘤藥背后的專利之爭

在大健康領域，有時候掌握關鍵性專利比專利數量更重要。使用關鍵專利的產品每年要拿出收入的一部分向專利擁有者分成。

因此，PD-(L)1（腫瘤）、CAR-T（腫瘤）、ADC等目前全球最賺錢的領域，專利訴訟也層出不窮。誰是那個手握關鍵專利，收“過路費”的“大富翁”？

PD-(L)1、CAR-T領域：BMS “單挑”默沙東/羅氏/阿斯利康/吉利德

目前，PD-(L)1和CAR-T是全球最“吸金”的醫藥領域，而BMS以縝密的專利布局，為所有“后來者”織了一張難以逃脫的天羅地網。

近5年來，BMS陸續將默沙東K藥、羅氏T藥、阿斯利康I藥、吉利德Yescarta告上法庭，且多以勝訴告終，或成腫瘤賽道的最大贏家。

PD-(L)1：BMS專利網幾乎“困住了”所有海外上市新品

目前全球共有13款PD-(L)1免疫檢查點抑制劑獲批，9款PD-1，4款PD-L1。

中國上市了全部的13款；

美國上市了4款，分別是默沙東Keytruda、BMS Opdivo、羅氏Tecentriq、阿斯利康Imfinzi。

而BMS已經將美國上市的默沙東、羅氏、阿斯利康一眾 PD-(L)1產品全都告上法庭。

2017年，BMS勝訴默沙東，后者賠付6.25億美元現金以及承諾在2026年前向BMS和小野制藥支付專利費（前六年為銷售額6.5%，后三年為2.5%）結束了專利糾紛。

2022上半年，K藥以100.61億美元的銷售額再次登頂PD-(L)1市場，且以0.38億美元的微弱差距低于修美樂，成為全球新“藥王”的最有力競爭者。

2020年，BMS勝訴羅氏，后者為其PD-L1抗體Tecentriq（T藥）與BMS達成和解協議，（包括支付3.24億美元現金，以及未披露的專利費）。

2022上半年，T藥銷售額17.58億瑞士法郎（約18.5億美元）。

2022年，BMS起訴阿斯利康PD-L1抗體Imfinzi（I藥）侵犯其八項專利權，目前正在審議中。

2022上半年，I藥銷售額12.94 億美元。

在PD-(L)1領域，BMS的火力十足來自于日本科學家本庶佑和小野制藥2001年申請的一項國際專利，規定只要特異性與人PD-(L)1蛋白結合，就侵犯了其專利權；而這基本“橫掃”了所有PD-(L)新藥，因此幾乎“告一個成一個”。

2005年，Medarex與小野制藥合作開發PD-(L)1藥物；

2011年，BMS收購了Medarex。

2022上半年，O藥銷售額39.86億美元；但或許BMS收到的PD-(L)1專利費就達數十億美元。

CAR-T：BMS專利涵蓋二代CAR-T兩大主流設計

在CAR-T領域，BMS收購了Juno后擁有US7446190、US8399645B2的所有權。

2018年新基以90億美元收購Juno；

2019年百時美施貴寶收購了新基。

雖然專利布局范圍沒有 其PD-(L)1那么廣泛，但是作為CAR-T二代技術最主流的兩大設計也對目前已上市的大多數（二代技術）CAR-T產品有所影響。

2015年，諾華在其F-I-C CAR-T療法Kymriah（CTL-019）上市前，已先與BMS/Juno達成和解，支付1200萬美元費用以及后續專利使用費。

2017年，BMS/Juno對吉利德/Kite提起訴訟，稱其侵犯了其US7446190技術專利。如BMS勝訴，吉利德/Kite將向BMS/Juno在2024年專利到期前，支付現金賠償以及其產品27.6％銷售額。

2021年，法院判吉利德/Kite勝訴；

2022年6月，BMS向美國最高法院提起訴訟，要求重新審理；目前未完待續。

BMS在CAR-T二代技術的兩大設計專利（US7446190、US8399645B2）究竟是什么？

（US7446190）是紀念斯隆凱特琳癌癥中心申請的CD28共刺激信號域專利，Ｔ細胞被激活需要一個共刺激信號，CD28是最早被發現的共刺激分子受體，也是Ｔ細胞上最強的共刺激分子受體；

（US8399645B2）是圣猶達兒童研究醫院申請的專利，該專利涉及使用抗CD19單鏈抗體和同時包括了4-1BB和CD3ζ的所有嵌合抗原受體的多核苷酸。意味只要CAR產品針對CD19靶點，且同時包括了4-1BB和CD3ζ就侵犯了該專利，而目前全球已獲批的8款CAR-T療法里有6款都是基于CD19靶點。

截止2022年3月全球獲批CAR-T產品

2022上半年，吉利德/Kite靶向CD19 CAR-T療法Yescarta銷售額5.06億美元，是全球CAR-T銷量之王。如果此后BMS再次勝訴，那想必也是一筆可觀的收入。

綜上所述，擁有關鍵技術專利，不僅使藥企有機會創造“藥王”，還能收取專利使用費“躺賺”。

ADC領域：Seagen vs 第一三共，一個“連接子”專利引發的血案

8月12日，ADC賽道一項歷時兩年的專利訴訟，涉及近來最火的ADC藥物Enhertu，三審終于塵埃落定，法院宣判原告Seagen敗訴，理由主要是“訴訟時效，以及雙方對于合同的解釋分歧”。

作為多特異性藥物里技術比較成熟且市場非常廣闊的細分領域，在短短兩年內，ADC已成為繼PD-(L)1后全球最火熱的賽道。其中，第一三共和阿斯利康聯合開發的Enhertu，被Nature預測三年左右將以超過60億美元銷售額登頂全球ADC市場（占比40%份額）。

而作為第三代ADC技術代表，本次專利訴訟的被告Enhertu從一開始就顯現出“神藥”潛力，三年已拿下6個適應癥，并涵蓋乳腺癌、胃癌、非小細胞肺癌三大癌種。

2020年10月，Seagen對Enhertu的擁有者第一三共提起了侵權訴訟（一旦第一三共敗訴將賠償Seagen 4182萬美金，且每年向Seagen支付專利使用費，直到2024年該專利過期）。而目前終審結果是Seagen敗訴。

2022年4月，一審第一三共敗訴；

2022年7月，二審第一三共敗訴；

2022年8月，終審第一三共勝訴。

Seagen和第一三共的恩怨情仇要追溯到14年前的一次授權合作。

2008年，第一三共授權引進了Seagen ADC技術平臺，幾年后因沒有成功商業化產品，雙方宣布合作結束；而此后，第一三共獨自繼續研發ADC藥物。

2019年，第一三共推出了Enhertu等重磅產品。Seagen認為其產品"連接子"源自于此前授權技術的改進，侵犯了其專利（US10808039B），將其告上法庭。

2022年8月，法院判決被告第一三共勝訴。Seagen當日股價即下跌5%，或許還將影響其與默沙東潛在的400億美元并購交易。

在ADC領域，Seagen是技術領軍企業，擁有超過100項專利族，且專利類型覆蓋化合物、序列、醫藥用途和組合物等非常全面；主要涵蓋的靶點信息包括：CD40、CD70、CD30、HER2、CD33等，主要在腫瘤治療領域。此外，從已獲批的14款ADC上市藥物來看，超過30%是與Seagen合作開發的。

截止2022上半年全球獲批ADC產品

然而區別于單抗，多特異性藥物因為本身結構的復雜性，對于專利申請要求更為細致嚴謹。以ADC藥物為例，其專利布局就涉及三個部分：抗體、連接子和小分子毒素。因此，往往失之毫厘差之千里，一個小小的限制條款或將成為專利訴訟成敗的關鍵因素。

02 美國 vs 中國，專利制度大不同？

一個國家對于知識產權的保護很大程度將影響產業的創新發展。美國作為全世界法律法規最完善的國家，其制度演變也引領了全球趨勢。

美國申請專利主要有三種途徑：

1、直接向美國申請專利（需要在中國專利局預先做保密審查，保密審查通過后，即可直接向美國申請專利）;

2、通過巴黎公約向美國申請專利（優先權只有12個月）;

3、通過PCT《專利合作條約》向美國申請專利（優先權可以達到30個月）。

其中，PCT《專利合作條約》不僅是中國創新藥企包括恒瑞醫藥、百濟神州等出海的首選，也是外資企藥企在中國申請專利的主要途徑。

申請人可以通過PCT途徑向全球幾乎所有國家申請專利，即在本國申請日起30個月內向目標國知識產權局提出進入申請。

美國專利申請流程

中國專利申請流程和美國大致相同，但是相關法律制度從2001年加入WTO才開始與國際接軌。

中國專利申請流程

制度率先完善，成為美國醫藥創新的重要推手

1951年，美國頒布了《處方藥法案》，規定藥企研發一款創新藥的收益遠超過仿制藥；這一法案極大促進了美國藥企研發創新。

1980年，美國《拜杜法案》頒布，其意義在于規定個體和企業單位也能享有國家資助的科研專利權，意味著高校和其他非盈利機構的科研項目同樣享受專利保護，能進行商業交易；激勵了基礎醫藥科研產業轉化。

區別于其他產業，創新藥從概念形成，到數據支撐、臨床前試驗、臨床試驗、商品化等每個階段幾乎都需要申請專利保護，且所聚焦的知識產權重點不一樣。因此“實驗期數據保護、專利期延長、上市后專利糾紛”成為創新藥企關心的三大痛點。

1984年，美國率先通過了《Hatch-Waxman法案》，該法案首次設計了藥品鏈接制度。

1992年，通過《Generic Drug法案》使藥品注冊與專利之間建立緊密聯系，首次完善了藥品專利鏈接制度，以藥品實驗數據保護制度、藥品專利期限延長制度、橙皮書制度等直擊三大痛點。

這一系列法規實施效果顯著，2000年，美國創新藥數量占全球45.9%，首次超越歐洲成為全球最大創新藥來源，并保持至今。

制度落后25年，中國醫藥創新長坡厚雪

中國藥品專利鏈接制度比美國晚了25年。

2017年9月，中國CDE發文針對《中國上市藥品目錄集》（中國版橙皮書）公開征求意見；

2017年10月，中共中央辦公廳、國務院辦公廳聯合印發《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》中首次提到了藥品專利鏈接制度的整體設計框架。

中美專利鏈接制度對比

2021年7月，探索多年的中國藥品專利鏈接制度終于與國際接軌，中國也開啟醫藥創新的加速器。然而截止目前，在中國市場申請醫藥專利的前五名只有恒瑞一個上榜。

中國醫藥領域專利申請排名

曾經的研發一哥恒瑞，仍然是專利布局最多的中國藥企。2022上半年以231項專利位居全球醫藥專利榜第13位。而現研發一哥百濟神州以60項專利位居第66位。

03 專利保護的“雙刃劍”——美國制度迎“拐點”

對于中國來說，專利制度的“雙刃劍”體現在：

一邊是相關制度完善太晚，造成醫藥創新的相對落后。

另一邊是仿制藥市場活躍，以及對于原研藥市場價格回歸本質。比如從2019年開始的國家帶量采購，已經進行到藥品第七輪，涉及化學藥、生物藥、胰島素等各大類別；醫療耗材第三輪，涉及心血管支架、骨科關節、骨科脊柱以及即將展開的種植牙等；平均降價超過50%，最高降價近99%。

對于美國來說，完善的專利保護制度，使其專利期內的新藥在各自適應癥上形成“小型壟斷”。猶如雙刃劍，一邊催化了美國創新藥發展，另一邊也成為美國藥企高枕無憂提升藥價的重要因素。

直到近期，氣球終于引爆，這一被全世界爭相模仿的專利保護制度，被美國律師和科學家批判為“過時的制度”，非但沒有加速創新反而造成大規模浪費，由此導致的高昂藥價在過去5年致使3400萬美國人失去了家人和朋友。

批判者認為，美國藥品專利制度為創新藥企贏得了更多“吸金”時間，而對于患者似乎并無幫助。

自2012年以來，美國藥價上漲了約68%；于此形成對比的是，美國專利商標局研究發現，2005-2015年期間，78%新申請的專利都來自老藥。

比如，艾伯維為藥王修美樂建立的“專利墻”有超過245項專利，而89%是在該藥獲批后申請的，據統計其延長的壟斷期或將使美國患者多花費至少144億美元。

本月12日，美國眾議院以220票贊成、207票反對的結果通過了一項新法案，首次以立法形式降低醫保藥品價格。該法案還包括許多強制藥企參與的嚴厲措施，比如每天罰款100萬美元等。

從專利角度來看，中國創新藥企的出海之路，獲得監管局批準上市只是敲門磚，上市以后還將面臨海外專利的“洪水猛獸”沖擊。

以PD-(L)1為例，BMS/小野制藥在中國申請的相關專利因為細致到六大氨基酸序列，因此在中國市場未涉及相關專利訴訟。而一旦中國PD-(L)1產品在海外獲批，或也將面臨相關專利訴訟。