文｜氨基財經

創新藥研發沒有偶然，更無僥幸。

即便是在很多適應癥證明過自己的明星產品，也不能保證在下一個適應癥研發中取得勝利，哪怕是已經在早期臨床取得理想數據的情況之下。

K藥被寄予厚望的聯合療法“可樂”組合，便在晚期肝癌一線療法征途中，上演了高開低走、大跳水的一幕：

其在Ⅰb期臨床數據“爆表”，讓人信心滿滿；但三期臨床卻證明那只是一場烏龍，與單藥療法相比，“可樂”組合并沒有過人之處，令人唏噓不已。

唏噓之外，“可樂”組合失利同時也是對我們一種警示：一款創新藥早期臨床的成功，也僅僅只是證明其成功拿到下一階段臨床的門票而已。

如今雖然不少創新藥企，僅憑早期單臂臨床結果，就高呼“First in class”或“Best in class”，后期依然有可能變成沒有意義的分子堆砌。

生存期延長7個月，令人矚目的“王炸”

一直以來，默沙東“可樂”組合都是PD-1聯合療法中備受矚目的存在。

“可樂”由PD-1單抗K藥，和抗血管生成藥物明星產品侖伐替尼組成。理論上，二者是絕配。

我們知道，腫瘤的肆意生長離不開血管攻擊營養物質。作為多靶點受體酪氨酸激酶（RTK）抑制劑侖伐替尼，能夠抑制與病理性新生血管、腫瘤生長及癌癥進展相關的RTK，從后方切斷腫瘤的糧草。

與此同時，抑制異常血管的生成，能夠使得腫瘤微環境的改善，增強PD-1相應率，真正起到1+1＞2的效果。

理論在實際中也得到了一定證明。“可樂”組合在早期臨床中便展現了不錯的臨床數據。2018年的ASCO會議上，“可樂”組合在肝癌治療領域一鳴驚人。

根據其針對晚期肝癌一線治療的Ⅰb期研究KEYNOTE-524，在招募的30名患者中，客觀緩解率為42.3%，無進展生存期達9.7個月。

2019年AACR會議上，默沙東更新的臨床數據顯示，該組合讓患者總生存期達到20.4個月。這要遠遠超過一線療法侖伐替尼的治療效果。

在一項名為REFLECT的臨床試驗中，侖伐替尼單藥對于晚期不可切除肝細胞肝癌患者的客觀緩解率為24%，總生存期為13.6個月。也就是說，可樂組合將肝癌患者的生存期延長近7個月的潛力。

鑒于此，2019年7月25日美國FDA授予“可樂”組合突破性療法認定，用于一線治療不能局部治療的晚期不可切除肝癌患者。

隨后 KEYNOTE-524的數據還在不斷更新，但其結果都未曾讓人失望過。

除了在肝癌領域外，可樂組合還在腎癌、子宮內膜癌領域先后斬獲美國FDA突破性療法認定。

“可樂”組合強悍如斯，也吸引了一眾國內藥企跟進，包括君實生物、恒瑞醫藥等，在PD-1聯合療法的開發中，都借鑒了“可樂”組合的思路。

接連翻車，王炸組合也有軟肋

不過，“可樂”組合在肝癌適應癥的開發中，讓人失望了。

8月3日，默沙東和衛材宣布K藥聯用侖伐替尼，一線治療晚期不可切除肝細胞癌患者的III期LEAP-002研究，未達到總生存期和無進展生存期的雙重主要終點：

雖然有改善趨勢，但結果不具有統計學顯著改善意義，備受期待的可樂組合，還是在一線治療晚期肝癌的適應癥翻了車。這也意味著，其在肝癌領域輸掉了最重要的一戰。

對此，默沙東把鍋甩給了侖伐替尼。表示侖伐替尼在LEAP-002研究中取得了較以往更好的總生存期數據。這在肝癌領域屢見不鮮，但依然擺脫不了“可樂”不保險這一事實。

實際上，這并非是“可樂”組合第一次在三期臨床中翻車。

2021年，“可樂“組合的LEAP-007三期臨床試驗以失敗告終，在一線治療非小細胞肺癌，也沒能顯示出超越K藥單藥的效果，首嘗敗績。

在今年ASCO大會上，默沙東公布的一項名為LEAP-011的3期臨床試驗顯示，對于不適合鉑類化療的晚期尿路上皮癌患者，相較于K藥單藥治療，“可樂”組合也沒有顯著提高無進展生存期和總生存期。

“可樂“組合一系列的失利，告訴了我們一個殘酷的現實：即便前期的數據再輝煌，后期臨床中一切都可能被推翻重建。

早期臨床數據不保險，誰都沒有安全港

“可樂”組合肝癌適應癥“翻車”，不是創新藥研發領域第一個臨床數據反轉的例子，也不會是最后一個。

畢竟，早期臨床數據的成功，想要在后續臨床中復制并不容易。根據一項研究數據，即便經歷過了Ⅰ、Ⅱ期臨床的死亡谷，三期臨床的失敗率仍然高達42.2%。

不難預見，“九死一生”的故事，只會在創新藥研發領域一遍又一遍演繹。

這一點，國內投資者或許已經深有感觸。最為典型的例子，便是備受關注的TIGIT單抗，因為羅氏早期臨床的而大火，如今因為羅氏的接連失利而備受質疑。

這也告訴我們，不管任何時候，都要保持絕對的客觀理性。

近些年來，創新藥的繁榮發展加之資本的推波助瀾，使得不少國內創新藥企創新成果開始顯現。

但部分創新藥企，僅靠著早期臨床的單臂試驗，就早早打出了“First in class”和“Best in class”的口號“往前沖”，顯然并不符合創新藥研發規律。

“可樂”組合的失敗，又一次為我們敲響警鐘。不管是投資者，還是創新藥企，謹慎的對待早期臨床試驗，減少試錯成本，才是生存之道。