文|動脈新醫藥
6月28日，北京綠竹生物技術股份有限公司（以下簡稱“綠竹生物”）在港交所提交了上市申請，這是一家研發人類疫苗、治療性生物制劑的生物技術公司，主要聚焦于傳染性疾病、癌癥、自身免疫性疾病領域。
同一天，綠竹生物宣布完成了約2.18億元的C輪融資，由華普海河生物醫藥基金、亦莊生物醫藥基金、信銀振華等機構聯合投資。這是綠竹生物今年內完成的第二筆、一年時間內完成的第三筆大額融資。
此前，綠竹生物分別在2021年8月和2022年1月完成了3.5億元B輪融資和1.2億元B+輪融資，2019年至今，綠竹生物四輪融資總計9.38億元。接連獲得了軒弘基金、銘豐資本、陜西金控/新時代資本、銘盛資本以及建銀國際和兩家A+H上市公司泰格醫藥、麗珠醫藥的投資認可。
綠竹生物成立于2001年11月，公司創始人均來自北京生物制品研究所，由前北京生物制品研究所研究員孔健、副研究員蔣先敏和張琰平聯合創立。
針對當時國內外無可用于2歲以內兒童預防流行性腦脊髓膜炎感染的疫苗的現實，結合已掌握的多糖蛋白質偶聯技術，綠竹生物成功開發出了多種細菌多糖蛋白結合疫苗和高純度低熱原的多糖疫苗（均已轉讓給上市公司智飛生物），成為全球首家開發出A群C群腦膜炎球菌多糖結合疫苗的企業。
經過二十余年的發展，綠竹生物依然深耕于疫苗及治療性生物制劑賽道，并且已經搭建了創新的精準蛋白工程平臺，助力公司開發包括候選人類疫苗、單克隆抗體、雙特異性抗體等藥物形式在內的在研產品。
01 LZ901有望成為首款國產帶狀皰疹疫苗
目前，綠竹生物旗下在研管線包括3款處于臨床研究階段的產品，和4款處于臨床前研究階段的候選藥物。
綠竹生物的3款臨床在研產品分別是：候選疫苗LZ901、候選抗體注射產品K3和K193。其中，候選疫苗LZ901和候選抗體注射產品K193是公司具有自主知識產品的創新藥；而抗體注射產品K3則是公司基于阿達木單抗研發的生物類似藥。
LZ901：中國首款也是唯一一款尋求全球申報的帶狀皰疹疫苗
LZ901是具有四聚體分子結構的帶狀皰疹疫苗，用于預防50歲及以上成人水痘帶狀皰疹病毒（VZV）引起的帶狀皰疹。該疫苗由在CHO細胞上表達的VZV gE與ⅠgG的兩個Fc片段構成，與自然發生的VZV gE相比，LZ901能表現出更好的免疫原性，誘導出更高水平的中和抗體滴度。
根據已有的臨床前研究數據顯示，LZ901有著優異的免疫原性、有效性和安全性，同時可以誘導強烈的特異性體液和細胞免疫。
目前，綠竹生物已在中國完成LZ901的Ⅰ期臨床試驗，目前正進行Ⅱ期臨床試驗。公司預計于2022年第四季度在中國完成LZ901的Ⅱ期臨床試驗，于2023年第一季度啟動Ⅲ期臨床試驗，并于2024年第二季度向國家藥監局提交LZ901的NDA。
同時，公司也已于2022年1月向FDA提交LZ901的IND申請，并計劃于2023年在美國啟動Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗。
由于更容易感染帶狀皰疹的老齡化人口不斷增長，帶狀皰疹在中國的發病率越來越高。根據弗若斯特沙利文的資料，中國50歲及以上人群的帶狀皰疹新病例從2015年的250萬例增加到2021年的390萬例，復合年增長率為7.8%，預計2025年將增加到490萬例；2021年至2025年的復合年增長率為6%，到2030年將進一步增加到600萬例，2025年至2030年的復合年增長率為4.2%。
隨著公眾對帶狀皰疹的認識不斷提高，以及可用的帶狀皰疹疫苗產品數量增加，中國的帶狀皰疹疫苗市場有望顯著擴大。
根據弗若斯特沙利文資料，按銷售收入計，中國帶狀皰疹疫苗市場從2015年的零增加至2021年的人民幣6億元，并預計將增加至2025年的人民幣108億元，2021年至2025年的復合年增長率為103.8%，以及將進一步增加至2030年的人民幣281億元，2025年至2030年的復合年增長率為21.1%。
但是中國市場僅有一款獲批的帶狀皰疹疫苗，即葛蘭素史克的Shingrix 。因此，LZ90難免會被拿來和葛蘭素史克的Shingrix 進行對比。
在招股書中，綠竹生物指出，LZ901與目前已經在中國上市的帶狀皰疹疫苗相比，具備多個優勢：不僅價格低廉、副作用小；而且分子結構具有優勢，高度穩定、易于儲存和運輸，使用方便；還具有強大的保護作用。
具體而言，LZ901的零售定價預計約為500元至800元/針，每個療程共注射兩針，和Shingrix 定價約1600元一針，每個療程共注射兩針相比，價格優勢明顯。
在BALB/c小鼠的研究中，綠竹生物的LZ901能夠誘導更強烈的細胞免疫反應，更高地表達多種類型的免疫細胞啟動生物標志物。
在副作用控制方面，由于LZ901液體制劑只含有氫氧化鋁佐劑，且不含免疫刺激物，降低了注射部位出現嚴重不良反應的可能性。同時，因為LZ901采用高穩定性液體配方，更易于儲存和運輸，使用方便。能在37℃時穩定存儲兩周，在25℃時穩定存儲12周，在2-8℃時穩定24個月。
K3：針對自身免疫性疾病，即將進入臨床Ⅲ期
K3是重組人抗TNF-α單克隆抗體注射液，屬于阿達木單抗的生物類似藥，主要用于治療各種自身免疫性疾病，如類風濕性關節炎、強直性脊柱炎和斑塊狀銀屑病。
阿達木單抗是一款的TNF-α抑制劑，由艾伯維以品牌名稱Humira 銷售。Humira 于2010年獲得NMPA批準，并納入國家醫保藥品目錄，其平均售價于2015年最初為每盒7729元，并由2019年的5572元降至2020年的1258元，與2019年相比，2020年Humira 的收入直接貢獻440%的增幅。
由于阿達木單抗適應癥范圍廣、市場需求量大以及新型生物類似藥產品不斷出現，阿達木單抗在中國的市場規模正快速增長。按銷售收入計，阿達木單抗在中國的市場從2015年的2億元增至2021年的16億元，復合年增長率為41.3%，并預計從2021年至2025年按42.7%的復合年增長率增至2025年的68億元。
根據弗若斯特沙利文的資料，目前總計有6款阿達木單抗的生物類似藥在中國獲批，分別是Qletli 、Sulinno 、安建寧、漢達遠、泰博維和君邁康，以及10款正在中國開發的阿達木單抗生物類似藥。
綠竹生物以阿達木單抗的抗體結構為基礎開發了K3，使該抗體在人體中使用時的安全性最大化。K3的藥代動力學、安全性和免疫原性評估表明，它與阿達木單抗高度相似，K3與阿達木單抗之間沒有臨床意義上的差異，表明K3在治療類風濕性關節炎、強直性脊柱炎和斑塊狀銀屑病等自身免疫性疾病方面的潛力。
目前，綠竹生物已經在中國完成了K3治療多種自身免疫性疾病的Ⅰ期臨床試驗。根據綠竹生物招股書披露，國家藥監局審評中心“確認綠竹生物K3的中國Ⅰ期臨床試驗經完成，且不反對直接進行Ⅲ期臨床試驗。”所以，綠竹生物的K3在中國將跳過Ⅱ期試驗，直接進入Ⅲ期臨床，公司計劃于2023年第二季度在中國啟動該Ⅲ期臨床試驗。并規劃于2024年第二季度完成Ⅲ期臨床試驗，同年第四季度向國家藥監局提交BLA。最終預計K3于2025年獲得國家藥監局的BLA批準。
在定價方面，K3預期按每劑約400元至500元的零售價定價。
K193：全球首款不對稱結構CD19/CD3雙特異性抗體
K193是全球首款具有不對稱結構的CD19/CD3雙特異性抗體，用于治療B細胞白血病和淋巴瘤。K193能夠與人類B細胞表面的CD19和T細胞表面的CD3結合，從而啟動T細胞殺死與白血病和淋巴瘤相關的B細胞和B細胞來源腫瘤細胞。
K193在臨床前研究中顯示出很高的體內外抗腫瘤活性，其啟動T細胞殺死與白血病和淋巴瘤有關的B細胞和B細胞來源腫瘤細胞的能力比CAR-T療法中常用的OKT3單克隆抗體高出10000倍。
目前，綠竹生物正在中國進行K193的Ⅰ期臨床試驗，并預計于2022年第四季度完成Ⅰ期臨床試驗。長遠來看，2027年第四季度公司在中國完成K193的Ⅱ期臨床試驗，并于2027年向國家藥監局提交NDA。
據悉，中國只有一個雙特異性抗體注射液（CD19-CD3）獲批，即安進的Blincyto 。根據弗若斯特沙利文的資料，除了K193，中國還有兩款已在國家藥監局藥物評估中心（CDE）注冊的雙特異性抗體注射液（CD19-CD3）正處于臨床開發階段，即健能隆醫藥技術（上海）有限公司的A-319和同潤生物醫療的CN201。
與全球上市的治療B細胞白血病和淋巴瘤的抗體注射劑相比，K193具有價格低廉、給藥方便簡單、親和力強、副作用低的優勢。據悉，K193零售定價預計為一個療程約20萬元，終身療程另加20萬元，總費用為人民幣40萬元；與Blincyto 一個療程約36萬元的零售價和Blincyto 一年約人民幣150萬元的治療費相比，價格更實惠。
除了綠竹生物這3款已經進入臨床研究階段的在研產品，公司另有4款臨床前研究階段的管線分別是：重組水痘疫苗、重組狂犬病疫苗、治療白血病的抗體注射產品K333及治療淋巴瘤的K1932。
02 2021年研發投入超4000萬，搭建五大技術平臺
根據綠竹生物招股書數據，公司在2020年和2021年的研發投入分別為1566.5萬元和4298.3萬元，增加的研發支出主要因為公司第三方承包成本的提高。隨著公司臨床管線的推進，未來綠竹生物的研發投入也將會逐年提高。
在技術方面，綠竹生物的重組病毒疫苗，是基于抗原呈遞技術和提高目標抗原的免疫原性的理念開發，在提高免疫原性的同時保留了天然抗原的主要結構。基于該技術理念，綠竹生物內部也開發了五個技術平臺，分別是：
Fabite 技術平臺：Fabite 是綠竹生物擁有知識產權的新一代雙特異性抗體開發技術平臺，可用于各種基于啟動T細胞殺死癌細胞的免疫療法。Fabite 優化了雙特異性抗體的純化過程，使單體達到高純度。同時，綠竹生物開發了多種液體配方的雙特異性抗體溶液，在2-8 C的儲存條件下可穩定三年以上。
靶向重組抗原呈遞技術平臺：綠竹生物的靶向重組抗原呈遞技術平臺形成表達抗原的重組免疫復合物（RIC），并直接將病毒膜抗原呈遞給APC。這一技術平臺的技術極大地提高了抗原的利用效率，可以誘導出高滴度的特異性抗體和細胞免疫。此外，綠竹生物的靶向重組抗原呈遞技術平臺所表達的抗原含有多個片段可結晶（Fc）區域，這是對只表達單一Fc區抗原的傳統融合蛋白技術的改進。
多糖－蛋白共軛技術平臺：綠竹生物的多糖－蛋白共軛技術平臺將細菌多糖與載體蛋白連接起來。這一技術平臺可用于開發結合疫苗和抗體－藥物偶聯物。綠竹生物利用綠竹生物的多糖－蛋白共軛技術平臺開發了三種細菌多糖－蛋白共軛疫苗，這些疫苗具有更強的免疫原性和穩定性，并且是易于施用的液體劑型。
蛋白純化技術平臺：綠竹生物開發了復雜重組蛋白的純化技術，如人源化單克隆抗體和復雜糖基化蛋白。綠竹生物使用高速離心或深層過濾工作流程來分離細胞培養基中的蛋白，這在從可溶性蛋白質中去除細胞和細胞碎片方面非常有效。此外，綠竹生物在蛋白純化過程中采用了一系列色譜技術，進一步提高純度。作為最后的精純步驟，綠竹生物采用尺寸排除色譜法，從而獲得高純度的相關蛋白。
蛋白穩定性技術平臺：綠竹生物開發了多種高度穩定的人源性單克隆抗體、雙特異性抗體和重組蛋白疫苗的液體制劑。它們能在溶液中保持大多數單克隆抗體或雙特異性抗體的活性長達五年。同時，綠竹生物提供具有不同穩定機制的多種配方，以滿足不同的抗體或抗原要求。綠竹生物的配方不含蛋白質，能夠滿足人類藥物或特定檢測系統的背景要求，并在免疫檢測中，可以起到穩定酶及對照材料的作用。
哺乳動物表達技術平臺：綠竹生物于2012年引入了Lonza的GSXceedTM表達系統。該系統涵蓋了廣泛的技術及工藝，如宿主細胞、表達載體和優化培養基，并為各種生物藥物提供高質量、高效率及高容量的生產服務。