文|氨基財經

6月16日，總部位于盧森堡的Covis Pharma宣布，FDA已經批準該公司爭議產品己酸羥孕酮注射液（Makena）于10月舉行聽證會，以爭取這款治療孕婦早產的藥物得以延續產品周期。

一直以來，早產都是都是嬰兒夭折的最主要原因。在21世紀的初期，美國早產兒數量增加27%，占所有圍產期死亡率的85%。

為了緩解日益凸顯的早產問題，FDA在2011年加速批準Makena上市，此后Makena一度成為美國早產孕婦的治療“金標準”。

然而，在上市8年后，Makena才向FDA提交遲到的臨床III期數據，試驗結果更是顯示，與安慰劑對比，未能證明該藥物在預防早產方面存在統計學上的顯著差異。

這導致2019年10月，FDA的咨詢委員會最終以9比7同意撤銷Makena的上市審批。但AMAG公司（后被Covis Pharma收購）并未放棄，一直在進行上訴。

隨著Makena上訴聽證會時間的確定，FDA加速審批制度也再次成為爭論的焦點。

兩種截然相反的結果

32.9%與4.3%，這是Makena前后兩次臨床試驗的結果。

2003年的時候，AMAG公司在《新英格蘭醫學雜志》上發表臨床試驗成果，在包含463名患者的樣本中，AMAG以蓖麻油安慰劑與Makena進行對照試驗。

從妊娠16-20周的時候開始，通過肌肉注射的方式，持續給藥至37周或分娩。

實驗結果顯示，Makena治療組37周以下分娩的風險為36.3%，對照組為54.9%；35周以下分娩的風險為20.6%，對照組為30.7%。對比這兩組數據，Makena能夠顯著降低早產風險約33%的概率。

正是基于這次試驗，FDA才決定讓Makena進入“加速審批”的隊列。

“加速審批”最早創立于1992年，初衷是為了幫助加快開發潛在的重要新藥，尤其是對很多孤兒藥，“加速審批”更是給予它們極大的寬容。

其核心是針對治療嚴重疾病、相對于現有的治療方法具有重要治療優勢的藥物，可采用可能預測臨床益處的合理替代終點或中間臨床終點作為審評依據來加速藥物的批準。

但之后AMAG公司披露的三期臨床結果，卻給了眾人當頭一棒。

這一次試驗，AMAG公司將患者隊伍擴大至1700人，并選取了75%的海外女性以降低地域所帶來的偏差，但最終數據顯示，在主要終點方面Makena并未顯示出治療組和安慰劑組之間統計學上的顯著差異。

具體而言，Makena治療組36周以下早產發生的概率為11%，而安慰劑組為11.5%；預先指定的新生兒發病率和死亡率綜合指數標準的患者百分比這項數據上，Makena治療組為5.4％，安慰劑組為5.2％，并不存在太大的差異。

雖然目前Makena的療效還存在爭議，但如果Makena最終被定義為無效，那么這將會是FDA又一次失敗的加速審批經歷。

“加速審批”雙刃劍

歸根到底，“加速審批”是為了突出一個“快”字，為了讓患者更早的使用到先進的藥物，但卻不止一次出現后續試驗進度緩慢或無疾而終的情況，也正是這個“快”字，讓FDA和很多藥企迷失其中。

事實證明，一味追求速度可能并不能帶來更多的神藥。根據《英國醫學雜志》報道，在加速途徑下批準的253種藥物中，高達44%的藥物尚未被證明臨床有效。

當然，對此，FDA也有補救措施。根據規定，“加速審批”隊列的產品可以先行上市。仍需進行后續試驗以證明其有效性，只有后續試驗通過才能正式獲批；若結果不佳，將會被下架。

不過，“加速審批”的撤回機制并不完善，對于已經獲得“加速審批”的藥物，即使驗證試驗沒有療效，或已經失敗，但FDA依然沒有第一時間進行下架處理。

默沙東的PD-1抑制劑Keytruda就是一個鮮明的例子。早在2017年，Keytruda就憑借臨床試驗KEYNOTE-059獲得FDA胃癌三線療法的“加速審批”，后續默沙東計劃將Keytruda打造成能夠用于一線療法的產品。

但可惜的是，在兩次后續實驗中，Keytruda均被證明未達到臨床研究終點，這也讓Keytruda的三線療法地位受到質疑。

2021年4月底，FDA咨詢委員會最終以6比2的投票通過Keytruda撤銷胃癌三線療法的決定，但直到當年7月底，默沙東才同意撤回該適應癥。對于“加速審批”的監管方面，FDA存在明顯的力不從心。

FDA一系列“有攻無守”的加速操作后，帶來的最直接的結果就是美國醫保支出的大量浪費。

美國醫保還能擦多久的屁股？

憑借“加速審批”上市的Makena，由于是唯一獲批的早產藥物，因此深受醫生們的信賴。

剛剛獲批的時候，Makena每針的售價高達1440美元，整個孕期需要18-20次的注射，因此患者全部花費超過3萬美元；雖然后續Makena價格大幅下降，但孕婦為了避免早產的支出依然高達1.5萬美元，這樣的價格并不算低。

Makena成了AMAG公司的營收支柱之一，每年都能貢獻1億多美元的收入。

因為FDA的“加速審批”，僅Makena這一款藥物就可能已經產生了超過10億美元的醫療資源“浪費”。

更為重要的是，Makena才僅僅是冰山一角。

根據《JAMA Health Forum》雜志今年3月進行的調查結果，2012年-2017年這五年獲得“加速審批”的38種藥物中，美國醫療保險和醫療補助中心至2020年共花費了近680億美元，約占該機構同期2.2萬億美元總支出的3%。

其中75%的費用是花在藥物經過臨床驗證獲得正式批準之后，但在獲得批準之前CMS依然為它們消耗了111億美元的資金，同時還有58億美元的資金被用于至2020年底依舊沒有獲批的項目之上。

雖然絕大部分的費用都花在最終獲得正式審批的藥物上，但卻依然有接近25%的支出被用于藥物尚未完全獲批階段，這其中就蘊含了大量的風險。

尤其是在去年，Keytruda、Opdivo、Tecentriq和 Imfinzi這四大主流PD-1抑制劑全部被FDA撤銷部分適應癥的“加速審批”，導致美國醫保2017-2019年間在這四款藥物的“加速審批”上損失超過2億美元。

“加速審批”除了會導致醫保浪費問題，同時也會導致藥物營銷方面的問題。美國衛生與公眾服務部就在調查后發現，高達27%的營銷網站在宣傳的時候并未披露產品通過何種途徑獲批，患者也很容易被誤導。

本質而言，FDA的“加速審批”是為了加快藥物上市的步伐，但過于寬松的監管環境導致后續的驗證性試驗進展緩慢。對于很多藥企而言，獲批的產品要做的就是全力銷售，沒有理由再放慢腳步。

正是這種“快”的雙刃劍，讓FDA陷入彷徨，甚至部分從業人員和患者對于FDA的“加速審批”開始質疑。

FDA已經行至變革的十字路口，如何讓“加速審批”重拾初心，這是FDA接下來必須解決的問題。