文|氨基財經 林曉晨

美國即將迎來第四款獲批上市的新冠疫苗。

6月7日，美國生物科技公司Novavax宣布，其重組蛋白新冠疫苗已獲得FDA咨詢委員會的一致推薦，這意味著FDA極有可能即將批準Novavax在美國上市。

雖然目前已經過了新冠疫苗的最佳紅利期，但Novavax的重組蛋白疫苗NVX-CoV2373獲批依然頗具意義。

作為被驗證過的技術路線，NVX-CoV2373具有安全性高等優點，更兼具存儲、運輸便捷等特點，有望給全球，尤其是欠發達國家人民帶去防疫屏障。

要知道，截至6月8日，美國至少接種過一劑疫苗的人群占比為78%，仍有2100萬成年人沒有接種過疫苗，而欠發達國家地區缺口更大。

疫苗本身之外，更值得我們關注的是Novavax這家公司。它成立于1987年，而COVID疫苗則是其成立34年以來的第一款產品。

在此之前，Novavax曾數次處于破產邊緣，甚至有不少觀點認為，如果沒有新冠疫情，那么Novavax可能已經破產了。

從瀕臨破產到全球矚目，Novavax是一個極佳的范本，其逆襲成長經歷值得中國生物制藥行業借鑒。

當然，Novavax新冠疫苗的開發也并非一帆風順，節奏拖沓，影響疫苗上市節奏。這也是我們需要值得警惕之處。

瘋狂游走于破產邊緣

對于生物科技公司來說，失敗才是常態，研發難度更高的疫苗，更是如此。新冠疫苗之前，成立34年的Novavax尚未有產品獲批上市，且接連受挫。

2016年9月，Novavax針對于老年人呼吸道合胞病毒（RSV）的核心管線RSV F疫苗遭遇重大失敗。

原本，其RSV F疫苗已經到了臨床III期，主要目標是驗證預防中度-重度RSV相關下呼吸道疾病的效率，次要目標是驗證降低RSV導致的所有呼吸道疾病的能力。但最終RSV F均未達到這兩個終點。

迫于壓力，Novavax只能選擇“重組公司”，不僅削減30％的人力，同時還大幅收縮了各項資金支出，這導致公司股價一度暴跌83%。

盡管產品全線潰敗，但Novavax的研發總裁依然樂觀地表示：“所有活性疫苗接種者都有免疫原性”。同時，他還信心滿滿地表示將會通過母體免疫保護嬰兒。

但可惜的是，三年之后，致力于依靠疫苗改變人類的Novavax再次迎來了至暗時刻。

盡管Novavax已經在針對于母體免疫保護嬰兒的呼吸道合胞病毒疫苗ResVax身上傾盡全力，但其依然未能在III期臨床研究中達到主要臨床終點，這基本宣告ResVax藥物的“死刑”。

ResVax失敗后，Novavax遭到華爾街的拋售，股價一夜之間暴跌近90%。至暗時刻，其市值一度跌至不到3億美金。

與市值一同減少的，還有公司賬上現金。截至2019年底，Novavax賬面資金僅剩下7882萬美元，但研發支出卻高達1.14億美元，根本無法支撐下一年的研發投入。

同時，Novavax還有3.21億美元的長期借款，公司凈資產為-1.86億美元，已經資不抵債。

正是這糟糕透頂的資產狀況，導致Novavax被美媒評選為2020年最可能破產的五家公司之一。

被新冠改寫的命運

就在Novavax再次淪為“僵尸股”的時候，突然爆發的新冠疫情成了其命運的轉折點。

2020年初，Novavax幾乎在第一時間宣布投入COVID疫苗的研發，而且使用的還是差異化的重組蛋白技術。很快Novavax就從蓋茨基金會那里獲得了1500萬美元的贊助，并開始了早期研發。

2020年7月，當時美國疫情陷入最嚴重的境地，特朗普為了疫苗研發不惜投入重金，Novavax再次獲得了16億美元的撥款，從而公司不再為金錢所困擾。

之所以能夠獲得如此多的資金青睞，其根本原因在于Novavax確實在疫苗研發上“有點東西”。

對于重組蛋白疫苗而言，想要徹底發揮效力，必須擁有兩大核心技術：抗原與佐劑。這也正是Novavax所擅長的。

首先來看抗原設計方面。

COVID病毒是有包膜的RNA病毒。從結構上看，其主要有刺突糖蛋白（S蛋白）、小包膜蛋白（E蛋白）、囊膜蛋白（M蛋白）和核蛋白（N蛋白）組成。

其中，E蛋白和M蛋白主要參與病毒的裝配過程，N蛋白包裹基因組形成核蛋白復合體，只有S蛋白為識別宿主細胞受體的關鍵蛋白。因此，S蛋白是理論上疫苗設計中最佳的抗原蛋白。

好巧不巧。S蛋白是三聚體結構，這和讓Novavax沉淪的RSV的F蛋白三聚體如出一轍，并且兩者均具有prefusion和postfusion的構象特征。這對于Novavax來說，顯然是搶在了起跑線上。

再來看佐劑層面。不同于其他路線的疫苗，佐劑之于重組蛋白疫苗是必不可少的，能夠直接影響到最終的疫苗效果。

但佐劑開發難度極大，在Novavax疫苗獲批之前，全球僅有5款獲批的新型佐劑，其中3款由葛蘭素史克包攬。

但Novavax在多年的研發中積攢了特殊佐劑Matrix-M的技術儲備。例如Novavax此前研發中的H1N1、流感等疫苗使用的都是Matrix-M佐劑。

在Matrix-M誕生初期，專家做的對照試驗中發現，使用Matrix-M作為佐劑，可以在增強疫苗抗原的攝取和呈遞以引起有效的免疫反應方面發揮作用，如可以導致局部短暫免疫反應，中央免疫細胞招募和激活引流區淋巴結（dLN）等效果。

實驗中，將不同濃度的Matrix-M與傳統佐劑明礬溶液進行對照，向小鼠的尾部皮下注射佐劑，并采集48小時的引流區淋巴結血液。

數據顯示，幾乎所有劑量的Matrix-M佐劑均能導致dLN中CD3+、CD9+、CD11c+等指標顯著增加，各項數據均明顯強于傳統佐劑明礬溶液，表明小鼠免疫活性被顯著增強。

正是得益于抗原和佐劑方面的積累，Novavax的疫苗療效不輸于mRNA疫苗，其疫苗預防所有新冠肺炎感染總體保護率為90.4％，針對重癥疾病的有效性為100％，有望給全球提供更多的選擇。

與mRNA疫苗相比，重組蛋白疫苗的運輸和儲存溫度并沒有那么嚴苛。同時，對于不信任mRNA疫苗的人而言，似乎它就是最好的選擇。

在2021年疫情概念股情緒高漲之際，Novavax股價也水漲船高，上演1年近百倍的造富神話，市值一度攀升至260億美金。

來自Novavax的啟示

Novanvax很好地詮釋了，什么叫做失敗是成功之母。

從本質看，Novavax研發的不是某一款產品，而是基于重組蛋白技術的平臺，正是這種基于平臺的持續建設，讓失敗了34年的Novavax最終獲得成功。

例如在COVID疫苗中大放異彩的佐劑Matrix-M，就是Novavax在之前失敗管線的研發中心積累下來的。在最后的成功面前，此前多少次的失敗其實都是值得的。

從Novanvax的經歷不難看出，核心技術對于生物科技公司的重要性。盡管佐劑技術掌握在海外藥企手中，但放眼國內，目前整個醫藥行業，乃至疫苗行業也都在奮起直追，構建自己的核心競爭力，包括依生生物、怡道生物、瑞科生物在內的玩家，也都在自主研發新型佐劑。

比如，瑞科生物對標葛蘭素史克AS03研發出的新型佐劑BFA03，使得其重組蛋白新冠疫苗Recov充滿競爭力。

當然了，Novavax帶給我們的，也不僅有成功的“雞湯”，還有經驗教訓。

在新冠疫苗研發上，Novavax可謂是典型的起了個大早趕了個晚集。

Novavax作為最早一批布局COVID疫苗的企業，但很遺憾的是它的疫苗卻并沒有在第一時間得到FDA的批準，這與其技術路線有關，重組蛋白疫苗的前期研發向來不快，但更與公司的戰略失誤以及供應鏈的管理有關。

首先，在早期臨床方面，Novavax錯誤地將試驗地點選擇在了南非而不是美國。

南非是COVID疫情最嚴重的地區之一，盡管在當地開始試驗能夠獲得較好的早期效果，但后續的持續變異中，Novavax并沒有取得太好的數據。而在后續的上市推進中，由于缺乏美國本地的試驗，導致其雖然早早拿到FDA的快速通道，但卻因數據的缺失而無法得到批復。

迫于無奈，Novavax只能在2020年12月29日在美國重新進行關鍵的3期試驗，以獲得美國本土的數據。要知道，當時輝瑞的mRNA疫苗已經獲批上市，Novavax完全錯過了COVID疫苗的第一個風口期。

與此同時，制約Novavax發展的另一個原因在于不成熟的制備流程管理，這導致產能成為2021年制約Novavax的最大因素。

由于錯過了COVID疫苗的第一個風口，使得Novavax的生產進度遠遠落后于競爭對手。

在Novavax開始著手進行量產時，原本已經與美國CDMO公司Emergent BioSolutions簽約，但卻由于先行獲批的強生搶走了CDMO公司的疫苗產能，導致Novavax只能另尋他家。

后來，Novavax只能選擇日本富士集團美國子公司Diosynth Biotechnologies做CDMO代工，又委托印度血清研究所SII進行抗原生產，而佐劑則主要來自于北歐的丹麥和瑞典。

不難發現，Novavax一個疫苗的生產就需要動用三個大洲數個國家的協同生產才能完成，這對于剛剛步入規模化生產的Novavax來說無疑是一大難題。

再加上當時全球生物材料緊缺，類似于無菌培養的濾材和培養皿都處于斷貨之中，這就導致在2021上半年Novavax幾乎處于停產狀態。

短期內產能的無法交付，導致Novavax錯失了很多的國際市場，也讓其一度被市場再次看衰，股價也出現了較大幅度的回落。

盡管成立已久，但由于一直未有產業化經驗，使得Novavax在這一次新冠風口下暴露出諸多如初創企業的不成熟。

這也為國內初創企業敲響了警鐘，既要守住初心，堅持技術積累；但同樣也要在策略、供應鏈管理上下功夫，這樣才能做到“快人一步”。