文|財健道 楊燕 張羽岐 吳妮
編輯|楊中旭
制圖|張羽岐
來自FDA的一紙通知，成為中國創新藥出海的“生死劫”。
5月2日，同一時間段里，和黃醫藥（NASDAQ:HCM）和君實生物（01877.HK）先后披露了FDA關于旗下產品在美上市的回復函。
兩個“壞”消息。
君實上市申請中的一項質控流程被FDA要求進行變更。對外公告中，君實表示該流程較容易完成，預計今天夏天會重新提交上市申請，也就是說，PD-1特瑞普利單抗的出?！昂炞C”可能會延后發放。
和黃的情況看起來則更不樂觀。FDA以美國患者數據不夠多，數據不足以支持為由駁回了索凡替尼的獲批，要求和黃補做國際多中心臨床試驗。
目前看來，和黃被拒的理由和當初的信達生物（01801.HK）頗為相似，還是“數據”和“流程”上的問題。
有信達先例在前，和黃的結果還是讓市場頗為意外。
相比當初的信達，和黃多做了一項橋接試驗（多用于跨種族新藥實驗中，支持某產品從一種組份、 人群、 接種程序等改變為其他類型的， 針對其有效性、安全性及免疫原性的研究）。
公告中提到，早在新藥上市申請前，和黃醫藥曾和FDA達成一致，索凡替尼用于治療胰腺和非胰腺神經內分泌瘤患者的兩項取得積極結果的中國III期研究，連同索凡替尼美國橋接研究的現有數據，可構成支持在美國提交新藥上市申請的依據。
和黃3月4日的業績交流會上，其首席科技官蘇慰國同樣提到，對索凡替尼在美國的審批進程充滿信心。
峰回路轉，結果出人意料。
中國創新藥出海屢屢遭受波折，百濟神州和傳奇生物之后，各家紛紛“擱淺”，這會是一個信號嗎？
01、疫情和數據，成為出?！瓣P卡”
回復函公開后，美東時間5月1日，和黃醫藥開盤一度暴跌超22%，截至收盤，報收12.23美元/股，跌幅達18.95%。
在FDA結果公布之前，就有業內人士對《財健道》表示，因為疫情原因，FDA估計無法前往蘇州、上海等地進行現場核查，和黃和君實的出海申請“揭盲”的日子大概率會被延遲。
5月2日晚，和黃在消息公布后召開的電話會議中，也多次提到了疫情這一現實影響因素。盡管FDA去年年底已經完成了兩次審查，但是剩余的兩次審查由于地點的限制（蘇州、上海）無法繼續進行。
君實在公告中同樣提到，特瑞普利單抗已順利完成了FDA關于生產基地現場核查的在線部分，現場核查因新型冠狀病毒肺炎疫情相關的旅行限制而受阻，具體時間將另行通知。
疫情這一客觀因素之外，從中國創新藥通向海外的“路”，顯然還有很多待探索的盲區。
盡管和黃醫藥在申請之前就與FDA就數據問題進行了協調，但是目前來看，國際多中心實驗仍然是FDA最關注的“規則”。
電話會議中，和黃醫藥表示對此問題背后的原因不做過多的探討。對他們來說，FDA拒絕索凡替尼“出海”是一個無比悲傷的消息，但是數據的結果仍然表示索凡替尼對于罕見病胰腺和非胰腺神經內分泌瘤臨床是有益處的，和黃醫藥與FDA的合作仍能繼續。
作為和黃醫藥首個建立海外商業化團隊的產品，索凡替尼可以說是“全村的希望”。
2019年11月，索凡替尼被FDA授予“孤兒藥”資格用于胰腺神經內分泌腫瘤（“NET”）的治療，而后于2020年4月被授予快速通道資格。如果孤兒藥資質經FDA批準發售，索凡替尼對此適應癥將得到歷時7年的銷售市場獨占權。孤兒藥資質還可在美國產生一定的項目成本盈利。
蘇慰國此前介紹，和黃醫藥已經圍繞索凡替尼建立美國商業化團隊，為索凡替尼在2022年于美國的潛在獲批做準備。在3月份的業績會上，蘇慰國透露該團隊已有54個人到崗，計劃大概在6月底會達到84人。
現在一切都成了未知數。
耗資不菲的橋接試驗徒勞無功，補做國際多中心臨床意味著上市日期至少半年以上的推遲。
對和黃來說，出海之路的第一步，路阻且長。
02、頭對頭，多中心，已經繞不開
和黃的經歷會不會從個案變成普發性，市場對此不乏懷疑。
畢竟在和黃、君實之后，百濟神州的替雷利珠單抗、康方生物的派安普利單抗等創新藥也在沖刺FDA。
替雷利珠單抗的美國上市申請于2021年9月獲FDA受理，用于治療既往經系統治療后不可切除、復發性局部晚期或轉移性ESCC患者。FDA對此上市申請作出決議的目標日期為2022年7月12日。
百濟神州會重復信達、和黃的故事嗎？
從目前進展來看，百濟神州在開展替雷利珠單抗對比化療用于治療二線食管鱗狀細胞癌（ESCC）的全球III期臨床試驗（NCT03430843）之前已與包括FDA在內的藥政監管部門進行充分的溝通。
臨床試驗中共有512例來自亞洲、歐洲和北美的11個國家或地區的患者入組試驗。本臨床對照組為化療，即臨床試驗開始時的標準治療之一。本臨床試驗主要終點為總生存率（OS）。這意味著至少在國際臨床多中心這一點要求上，百濟神州不會步信達與和黃的后塵。
但百濟神州臨床試驗的對照組為化療，缺少頭對頭試驗，在美國對PD-1單抗審批收緊的背景下，仍存在隱患。
FDA的規則不斷地變化，此前，FDA腫瘤學卓越中心（OCE）主任Pazdur的一講話，就曾讓國內資本市場就劇烈震動：“新藥獲批僅靠一個國家的臨床數據，比如中國，顯然是有問題的——這和美國在臨床試驗中努力增加患者多樣性的原則背道而馳。”
除了美國市場，和黃當下在日本市場也在申請上市的過程中，而且同樣是橋接實驗，電話會議中透露已經處于審查的后期階段，預期下半年可以完成。
全球化已經成為國內創新藥企都無法忽略的戰略成長方向，背后指向的，不只是廣闊的市場空間，還有同臺競技的技術實力高低。
目前來看按照以往的方式走FDA的“舊路”似乎行不通了，新的成功路徑又會是什么。
對還在隊列中排隊等待答案的創新藥企來說，能從前面的失敗案例中總結出“成功指南”嗎？
（作者系《財經》研究員）