文｜動脈新醫藥

著名風投公司Flagship Pioneering曾提出一個問題：如果表觀遺傳學通過一個通用系統起作用，我們是否可以利用該系統來控制基因表達？

為驗證此設想，Flagship Pioneering開啟了基因組控制的探索之旅，甚至于2017年推出一個全新的公司Omega Therapeutics，專注于探索表觀遺傳學和基因組控制，旨在將基因組醫學“提升到一個新的水平”。

自Omega成立以來，Flagship Pioneering 始終將其當做“親兒子”一樣對待，在寄予厚望的同時也舍得為其花錢。在Omega推出表觀基因組編碼平臺后，Flagship Pioneering向其投入8500萬美元的B輪融資，又在不到一年的時間內為其高達1.26億美元的C輪融資助力。

Flagship Pioneering 能對Omega如此重視，不僅僅是因為Omega是其一手創建的公司，還因為看到了Omega在基因編輯領域的現有成果和未來潛力。

01、從作為藥物靶點的IGD入手構建藥物開發平臺

Flagship Pioneering 首席執行官兼 Omega Therapeutics 董事長 Nouber Afeyan 表示，當決定成立Omega 時，團隊就有一個長期愿景，即創建一個可控的藥物開發平臺，該平臺將識別新的表觀遺傳靶點并通過一種新的治療方法解決疾病。

可喜可賀的是，隨著研究的深入和持續，Omega實現了表觀遺傳學藥物開發平臺的構建，這一路走的艱辛但踏實。

以作為藥物靶點的IGD為起點

盡管人類所有細胞都共用一套遺傳密碼，但組織和細胞的不同身份及功能卻是由表觀遺傳調控決定，所以基因及其調控元件對于細胞正常行使功能極其重要。

大自然將基因及其調控元件組裝在一個稱為“絕緣基因組結構域 (IGD，Insulated Genomic Domains) ”的保守 3D 結構中，以控制基因表達。IGD包括單個或多個基因及其調控元件，是基因控制和細胞分化的根本結構和功能單元，充當人體生物學的"控制室"。

當IGD的形狀發生變化或這些IGD中的基因失調時，疾病隨之發生。為逆轉這類表觀遺傳學機制引起的疾病，實現對基因組的調控，Omega選擇從IGD入手進行研究分析。

Omega首先結合生物學知識統計分析IGD的拓撲結構和功能，利用專有算法和機器學習工具挖掘公司自己的數據庫以及公共數據庫，將大約15，000個人類IGD及其元素分類為基因組"郵編"，稱為EpiZips。

然后，Omega分析EpiZips在原始狀態和患病狀態之間的差異，為公司將IGD作為治療和潛在治愈疾病的藥物靶標方案提供了信息。

前進路上的一大突破，可編碼的表觀遺傳學藥物

Omega通過所發現的表觀基因組靶點，合理地設計和制造mRNA編碼的表觀遺傳學藥物。他們將其稱之為“OMEGA Epigenomic Controllers（OEC，表觀基因組控制器）”。

Omega從數千個經過驗證的全基因組DNA序列中，挑選能夠靶向IGD中特定表觀基因組的位點，通過OEC藥物精確調整IGD，特異性上調或下調基因組活性，使IGD恢復正常結構并正確行使功能，進而持久調控單個或多個基因以治療和治愈疾病。

與直接干預DNA序列的基因治療方法相比，Omega研發的OEC藥物擁有高特異性、可調節性和治療或治愈嚴重疾病的持久性。

1.特異性：通過高性能計算，包括Omega多樣化的專有算法庫和深度學習技術，公司已經確定了數千個潛在的干預點，以靶向特定的DNA結合結構域、IGD及其調控元件。 

2.可調性：基因編輯或基因治療具有二元性且通常是永久性的效果，導致基因一直保持"打開"或"關閉"狀態，而Omega的OEC則能夠實現同時單獨或多個基因表達的上調或下調。

3.持久性：通過使用自然的表觀遺傳機制，實現可控的持久性效果。Omega可以按照需求制定OEC藥物的治療周期，使其持續幾天、幾周甚至幾個月。

難能可貴的是，OEC 在擁有可調性、持久性的同時，由于不干預DNA序列，在具有長久療效的同時也不會存在潛在的安全性風險。

成功構建表觀遺傳學藥物開發平臺

有了OEC，再加上一定數據支撐，Omega 以人類基因組的三級結構及其伴隨的調控元件為基礎，利用IGD 的拓撲結構和功能作為藥物靶點，創建了能特異性靶向IGD的表觀遺傳學藥物開發平臺。 

Omega的表觀遺傳學藥物開發平臺是基于IGD在健康狀態和疾病狀態下的不同表現，利用IGD的基因組“郵編”、疾病相關性和作用機制對IGD進行表征，通過使用OEC藥物精確調節IGD，恢復單基因或多基因的表達至所需水平。 

在調節IGD的過程中，靶向IGD序列的表觀遺傳學調控子可以精準地調控一個或多個基因的表達水平，從而靶向傳統療法難以靶向的靶點，通過調節多個基因的表達治療復雜疾病，以及通過重現發育時期的基因表達模式來驅動細胞重編程和組織再生。

已構建的表觀遺傳學藥物開發平臺使Omega能夠解決和跨越以下領域的問題：

1、再生醫學：調控發育和成熟狀態的基因表達，以驅動細胞再生并恢復正常功能。

2、多基因疾病: 同時調節IGD內或IGD中的多個基因。

3、腫瘤學：控制原癌基因的表達，實現一些對不可成藥靶點的突破。

4、單基因疾病：糾正罕見和非罕見單基因疾病的失調。

通過表觀遺傳學藥物開發平臺，Omega已經在多種疾病模型中實現了OEC的體內概念驗證。 

Afeyan 表示：“Omega的平臺實現了可控和可調的表觀基因組編碼。它將為患者和醫生提供基因編輯和基因治療的治療替代方案。”

02、斥資8億元將“可編碼藥物治療癌癥”帶入臨床

2020年2月30日，Omega宣布完成1.26億美元（約合人民幣8.03億元）的C輪融資。所獲資金將用于將其候選藥物OTX-2002推向臨床，并推進一系列其他臨床前計劃，包括繼續開發Omega 的藥物開發平臺和生產基地的建設。

2021年1月，Omega公布了首個候選藥物OTX-2002，也是業界首個可編碼的表觀遺傳藥物。

OTX-2002 是一種表觀遺傳控制器，可特異性調控 c-myc基因（MYC，核蛋白類癌基因）的表達，這是一種難以捉摸的原癌基因。在肝細胞癌（HCC）臨床前模型中，OTX-2002能顯著下調MYC的表達。

Omega已經著手針對其主要候選藥物 OTX-2002 進行 IND 支持研究。除此之外， Omega還有 8 個項目處于臨床前開發的不同階段。公司正在嘗試將藥物用于傳統方式未能成功解決的特定疾病，包括某些腫瘤適應癥、肝病、嚴重炎癥、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）等。

由于大部分項目均處于臨床前階段，Omega并未向外界透露過多信息。但既然已經有了第一款候選藥物OTX-2002珠玉在前，未來也會有更多成熟的藥物逐步進入臨床。

除了原本的多條固有管線以外，Omega還時刻關注新型冠狀病毒肺炎的最新情況，希望結合公司自身的平臺和努力填補 COVID-19 治療的空缺。

以往關于COVID-19 治療的大部分方式都是基于化學藥物，而Omega不同，Omega想要更進一步。

因為Omega專注治療由 IGD 的功能或結構變化引起的疾病，而COVID-19正是在多基因 IGD 中引起細胞功能變化，導致細胞因子過表達，Omega旨在憑借其表觀基因組控制器減少這些細胞因子的表達，從而達到治療效果。

無論是Omega本身的產品管線還是在COVID-19方面的努力，都還處于向臨床邁進的途中，我們相信也期待Omega未來在可編碼藥物有新的進展。