文｜動脈新醫藥  

盡管科學家們知道周圍神經系統的存在已經有近200年，但周圍神經系統在疾病中的作用一直是個未解之謎。直到近年來出現了更好的成像技術，才使科學家們能夠探索周圍神經系統如何與惡性腫瘤相互作用，真正開啟周圍神經系統的研究。

以往的研究表明，周圍神經系統在健康和疾病方面很活躍。于是新的疑問產生了：

周圍神經是否是獨立的生物行為者，而不僅僅是中樞神經系統的信號傳輸管道？疾病中重要的神經信號是否來自周圍神經系統而非大腦？如果周圍神經不僅僅是中樞神經系統傳達命令的管道，而是獨立的生物學參與者，甚至是決策者，那會怎么樣？

Flagship Pioneer首席執行官兼Cygnal聯合創始人Noubar Afeyan博士表示，種種疑問使神經與其在疾病中的作用產生了“深遠而強大的聯系”，讓人感受到這背后的巨大潛力。這也是吸引Flagship的Noubar Afeyan、Avak Kahvejian和Jordi Mata Fink啟動Cygnal Therapeutics的重要原因。

01、重重疑問下，Cygnal應勢而生，解碼神經與疾病之間的聯系

由Flagship Pioneering于2017年孵化，Cygnal Therapeutics是一家建立平臺研發生物學專業領域藥物的公司，成立以來專注于開發基于外神經生物學和周圍神經系統（PNS）的癌癥和炎癥性疾病的治療方法。

據悉，Cygnal在2019年任命Pearl Huang博士為公司CEO后，同年十月獲得6500萬美元的融資，一舉從“隱身狀態”跳入大眾視野，被美國化學會旗下的C&EN評為“2020年值得關注的10家初創企業”。

Cygnal的創始主席Noubar Afeyan在創立Cygnal之前也是Flagship Pioneering的創始人。Flagship Pioneering是一家風險投資公司，近二十年來，已經創立了100多家以科學研發為基礎的企業，總價值超過300億美元， Cygnal便是其中之一。

除了Noubar Afeyan以外，其他兩名聯合創始人也就職于Flagship Pioneering，而且Cygnal的6500萬美元融資也主要來自Flagship Pioneering，可以說Cygnal是應Flagship Pioneering而生，順神經科學而長。

外周神經系統的功能遠遠不止被動的傳輸信息這么簡單。

從癌癥到腸道炎癥和其他疾病領域，神經的功能遠遠超出了常人的認知。擁有大量神經的組織利用生化神經通路和信號，來使許多非神經細胞在疾病環境中與神經進行通信或模擬神經。

神經元和癌細胞之間的相互作用是雙向的，癌細胞（體外）和腫瘤（體內）具有促進神經元發芽或軸突發生的能力，而神經可以驅動癌癥增殖；癌細胞還可沿神經突起向遠處遷移；神經元與免疫細胞之間的通訊是免疫反應的關鍵調節因子，神經元可調節巨噬細胞的細胞因子表達。

目前，Cygnal已經開發出多種檢測方式，可對癌細胞沿神經突起的轉移、神經元發芽或軸突發生、神經元的接觸依賴因子、免疫調節因子進行定性或定量測定，以監測在外周神經系統的影響下癌細胞或腫瘤的發生和轉移情況，為進一步研發癌癥療法奠定基礎。

02、Cygnal獨特的外神經醫學平臺（EMP）推出多款候選療法

Cygnal組建的外神經醫學平臺（EMP）旨在開發治療各種疾病的新型療法。EMP有六個核心組件：神經成像、共培養技術、神經細胞控制、神經功能基因組學、神經通路生物信息學和定制神經藥理學。

神經成像：Cygnal使用成像方法的組合，包括光片、共聚焦和電子顯微鏡與清晰度相結合、免疫熒光來表征多種疾病狀態下的神經元和非神經元細胞之間的相互作用，再通過定性和定量這些形態特征，以實現篩查。

共培養技術：Cygnal調整了共培養系統來研究神經元-癌癥和神經元-免疫細胞之間的相互作用。通過使用共培養系統來觀測靶細胞中細胞生長、遷移和細胞因子譜的變化，引導Cygnal探索新藥物的研發。

神經細胞控制：Cygnal已經開發和調整了神經科學的工具，并將其應用于體外和體內的神經元，用于神經元功能的操縱，同時在疾病模型上研究這些功能。

神經功能基因組學：Cygnal在基因組的一個子集（"神經基因組"）上使用CRISPR篩選技術來識別藥物開發的靶標。結合多個體外和體內模型系統，Cygnal揭示了外源基因在疾病中的作用。

神經通路生物信息學：Cygnal正在研究人類腫瘤模型的神經通路。Cygnal通過檢測腫瘤體積和對細胞RNA進行測序，來創建新的神經特征。Cygnal正在使用這些特征來探測人類腫瘤樣本和模型系統，以進一步了解神經元與腫瘤微環境之間的相互作用。

定制神經藥理學：迄今為止，神經科學藥物發現工作已經產生了數百個小分子和大分子。Cygnal可以用它們來探索疾病背景下的神經元蛋白功能。Cygnal將這些工具分子合理應用于探索目標 ID、驗證和研發過程。

通過使用這些組件，Cygnal能夠通過快速識別與許多疾病有關的關鍵神經通路來制造藥物。

Cygnal利用EMP確定了具有獨特外顯功能的多個靶點，還發現了幾類未被挖掘功能的外神經靶標，相關功能包括：軸突引導、突觸形成、神經傳遞、膜電位調節等。

Cygnal還為EMP組建了一支跨學科團隊。該團隊由經驗豐富的藥物研究者組成，擅長識別和開發新型療法，在設計和開發小分子及大分子上有其獨到之處。該團隊在蛋白質工程和藥物化學方面擁有豐富經驗，加上已有的神經藥理學，使得Cygnal的創新和精確藥物設計成為可能。

自2019年底從Flagship Pioneering獨立以來，Cygnal已開發出兩個候選分子。一個是調節靶標的小分子，該靶標有助于神經突觸并在癌癥的發展中發揮作用；另一個是一種大分子，它調節一種蛋白質，這種蛋白質有助于將神經元移入和移出腫瘤。

Cygnal公司結合CRISPR篩選技術、生物信息學與細胞培養等多種技術，發現了能夠干擾疾病細胞與神經交流的潛在小分子藥物。該公司的研發管線中已經有三款候選療法，分別針對免疫-腫瘤、腫瘤和炎癥。

在腫瘤微環境中，神經免疫信號是免疫細胞、神經系統和癌細胞之間的語言。Cygnal開創性的平臺翻譯了這一語言，從而能夠針對從前未知的神經免疫檢查點和共刺激途徑開發有效且差異化的抗癌免疫療法。 

Cygnal使用功能基因組學、生物信息學、創新的共培養系統和成像技術來探索腫瘤細胞和神經系統之間的相互作用，從而產生新的治療方法。

慢性炎癥是由神經系統和免疫系統之間的相互作用失調引起的的組織內穩態失衡。Cygnal對該神經-免疫系統中細胞和分子的獨特見解為新療法鋪平了道路。

到目前為止，Cygnal已在癌癥和炎癥方面申請了40多項專利，加上豐富的靶點管線，Cygnal渴望在各種疾病適應癥中生產多種外神經藥物。