文|動脈網
ITBT的熱風還在吹，但是溫度有明顯的下降。
2021年的ITBT熱潮中，AI制藥作為其中資歷最老、發展最成熟的細分領域賺足了目光。在最初一代的AI制藥企業中，大家關心小分子藥物的研發過程；在近兩年的新浪潮中，大分子隨著AlphaFold的崛起站到了舞臺的中央；在細胞治療、核酸藥物、基因治療等更復雜的新形態藥物中，AI將如何延續自己的賦能能力？
藥物遞送是個答案，或許不標準，但是很有機會。
尋找AI制藥的新機會
小分子之后，AI制藥已經很久沒看到過大機會了。
距離AI制藥的上個熱點已經過去了一年半的時間。2020年12月AlphaFold奪冠第14屆CASP（國際蛋白質結構預測競賽）后，AI制藥迎來了一波大分子的熱潮。然而過了整整一年，AI大分子仍然是個早期賽道，距離應用層還有很遠的距離。
即使AlphaFold2已經開源，在AI驅動的大分子藥物研發領域，仍然存在著諸多困難。峰瑞資本合伙人馬睿認為：“AlphaFold完成了一個0-1的過程，把序列到結構的過程解決得不錯了。但是后續的環節上，在知道了蛋白結構之后，從結構到功能的預測還沒有被研究的足夠透徹。更理想的情況實際上是反過來的方向，就是給定一個靶點，能夠直接設計出一個大分子序列來和靶點結合，或者達到特定的生物功能，這些離應用層都還有一定的距離?！?/p>
種種原因導致AI制藥領域迄今為止真正可以撐得起門面的，仍然是小分子藥物研發。甚至在很多場合下，二者之間可以畫一個等號。但即便是已經高度商業化的AI小分子，也仍然存在著一些障礙。
AI小分子目前最缺的仍然是數據。公開的數據集是AI制藥行業獲取數據的主要來源。但是如果想獲取更多一手的藥物研發信息，尤其是將藥物分子的數據與藥動學數據、藥效學數據、臨床數據結合到一起，除了通過與藥企合作來獲取，基本只有自建實驗室一途。
也因此從2021年下半年開始，干濕實驗室的概念開始在一級市場頻繁出現。濕實驗指的是在實驗室里采用分子、細胞、生理學試驗方法進行研究，也就是傳統的藥物研發實驗室；而干實驗則是通過計算機模擬及生物信息學方法來進行研究，也就是AI平臺做的事情。
干濕實驗室平臺互相結合，一方面通過濕實驗室平臺，生產大量現實環境中的濕實驗數據；另一方面在干實驗平臺中，通過分子模擬及人工智能模型預測藥物的物理及動力學性質；最后通過機器學習來連接微觀相互作用和宏觀的物理現象，從而不斷根據干濕實驗室中產生的數據迭代算法。
干濕實驗室這一概念并不新，很多如今成為行業頭部的企業都在發展的早期就配備了濕實驗室來自主產生數據，比如晶泰在2018年自建的大規模實驗室和百圖生科從成立就打造的干濕一體化實驗平臺。
但是這個概念突然頻繁的被提及，作為很多初創企業的核心競爭力，背后映射出的正是AI制藥行業數據匱乏的困局。
在數據獲取途徑上的障礙導致直到現在，AI制藥的商業模式仍然以提供CRO服務為主。2021年9月，冰州石的兩款產品接連在美國獲批IND，對于國內的AI藥企來說是個重要的里程碑事件，但是為此冰州石付出了六年的時間，AI在藥物研發上的效率優勢沒能體現出來。
當小分子的發展陷入瓶頸期，此時的AI制藥需要一個新方向，一個有商業化潛力，并充滿了想象空間的新方向。想看見這樣的機會，必須要跳出原有的產業框架，從另一個側面觀察行業。
跳出了分子設計的框架，藥物遞送或許是AI制藥領域不一樣的機會。
AI切入藥物遞送
有效成分與給藥方式，是構成藥物的兩個關鍵要素。分子設計總是聚焦在有效成分的研究上，而主要由劑型決定的給藥方式上，卻長期未有AI涉足。
“AI大分子，雖然在算法難度上要高很多，核心的邏輯還是和小分子很像。但藥物遞送和分子設計解決的就是完全不一樣維度的問題。”劑泰醫藥CEO賴才達告訴我們。
分子設計關心的是一個分子與靶點蛋白之間的結合過程，是否找到了足夠好的口袋，結合后會如何對目標蛋白進行相應的修飾；而藥物遞送則關心一個分子與多個不同分子之間的結合過程，要解讀一個分子與其他所有的輔料之間如何相互作用，最終會形成怎樣的構型。
馬睿告訴我們：“藥物遞送能夠產生一些不太一樣的機會。國內藥物研發在腫瘤和自身免疫上扎堆的現象很明顯。但實際上有很多疾病領域，像某些代謝類的疾病、神經類的疾病，市場規模同樣也超過10億美元。甚至有些領域國內目前沒有藥，但是對應的適應癥在美國是有藥物獲批的，所以通過505(b)(2)的途徑，先在美國證明臨床價值，然后再引回國內，能夠以最快的速度解決很多緊迫的臨床需求。”
一些刻板的偏見總讓人覺得新藥研發就是要聚焦到藥物分子的創新上。在國內，創新藥常常被局限在有效成分的創新上；而在美國，505(b)(2)途徑的劑型創新是個重要的藥物創新模式，每年獲批的新劑型產品僅次于新分子實體數量。2020年FDA的藥品評價和研究中心(CDER)首次批準的111個NDA中，新分子實體有42個，而新劑型藥物占了26個。
無論是從注射劑轉變為口服制劑，還是將普通的藥片轉變為緩控釋藥物，新劑型藥物的核心目的都是減少藥物的毒副作用、提高用藥的依從性、提高治療效果。作為創新的回報，新劑型藥物同樣可以擁有3-5年的市場獨占期。
目前用真正用AI去做劑型創新的企業還很少，劑泰醫藥是國內最早的一家。
2020年成立的劑泰醫藥，核心產品已經逼近臨床階段。劑泰醫藥目前進展最快的產品內部代號為MTS004，是一款針對神經退行性疾病并發癥的產品。2022年初，CDE正式受理MTS004項目的IND申請，如果進展順利，預計年底可以開展3期臨床招募。
在MTS004身后，還有劑泰醫藥的另外十多條管線，包括小分子藥物和以mRNA為基礎的核酸藥物，適應癥覆蓋慢性腎病、糖尿病神經痛、肌纖維痛、尖銳濕疣、多發性骨髓瘤等多個疾病領域。
搭建這十多條繁雜的藥物管線，劑泰只花了一年多的時間。AI制藥的高效率充分體現在劑泰身上。
“我們2020年6月在杭州開始搭建平臺，2020年底完成了研發平臺和產品開發團隊的搭建，2021年開始著手布局產品管線?！辟嚥胚_說。
在未來的生物醫藥中，占據一席之地
未來，醫藥產業更大的機會存在于核酸藥物、基因治療等新形態藥物。藥物遞送，是這些新形態藥物不可或缺的一環。
“新形態藥物天生和AI就非常契合，DNA和RNA的序列本身就是以編碼的形式在運轉?！辟嚥胚_說。
新形態藥物由于其有效成分在體內的不穩定性，需要的遞送方式也更加復雜。核酸藥物常見的使用非病毒的脂質體作為遞送原件；而基因治療則使用AAV病毒這樣的生物遞送方法。
這兩個方向上都已經有企業通過AI的方式切入其中。劑泰醫藥除了小分子藥物的劑型創新外，在脂質體遞送上也在做相應的研究；而美國的Dyno Therapeutics則正在通過AI設計AAV病毒載體。
無論是非生物遞送還是生物遞送，當前的重點都在于兩個方面，載體的組織靶向性和生產制造。
在AI解決組織靶向問題上，賴才達向我們解釋了他們的方法論：“比如說要做肺靶向的遞送，我們做的事情其實就是用高通量的實驗平臺，做肺細胞相關的篩選，然后做大量的動物實驗，去看它在哪個地方富集，篩選出新的脂質結構跟脂質組合比例，然后再加上一些其他的制劑組合。脂質體的設計空間非常的大，我們現有的庫里面有非常多的案例，LNP的量級差不多要上億。通過對這些案例不停的進行篩選，再加上濕實驗反饋的結果，機器能夠反推哪一些特征值是有助于我們想要的功能的，在這樣的循環往復的干濕實驗過程中，我們就能夠持續的迭代?！卑凑召嚥胚_的說法，他們已經在肝、肺、脾臟、肌肉、血管，和一些局部神經、周圍神經上實現了LNP遞送。
在CMC開發上，機器則需要更多的與人之間配合。
“計算機很可能設計一個特別棒的脂質，但是現實情況下卻很難合成。所以我們在算法中會有專門的Fliter去篩掉一部分這樣的分子。在初步篩選之后還會剩下另外一些脂質，可以合成，也具有Best-in-Class潛力，但是限于現在的合成成本，也無法作為第一優選。這種情況下就需要人來判斷?！辟嚥胚_說。
人工智能也并不是從一開始就智能的。每一項人工智能技術都要經歷的學習過程，藥物遞送領域也正在經歷。
賴才達告訴我們：“一開始迭代的效果并不理想。比如說像LNP，我們最開始幾個月用AI設計的LNP，遞送的藥效非常低，遠低于金標準。但在一段時間的訓練后，量變帶來質變，就可能會突然找到一個突破口，找到一個特別好的組合，可以精準的遞送到某個我們期望遞送到的器官，之后再進行LNP材料的微調、制劑的微調等等一系列的工作，最終讓它達到更高效、更安全、更可控的合成和放大。其方法論與我們小分子制劑開發平臺一致，只是邏輯、應用場景不一樣。”
還有多少劑泰醫藥和Dyno Therapeutics？
在機會面前，投資者們總是不吝惜金錢。
劑泰醫藥和Dyno在國內和國外受到了同樣的資本禮遇。劑泰醫藥剛剛完成了自己最新的1.5億美元兩輪融資，兩輪融資由人保資本、國壽股權領投，紅杉中國、五源資本、招銀國際、光速中國、Monolith、峰瑞資本等新老股東跟投；而Dyno在2021年5月完成的A輪融資也募集到了億美元，吸引到了GV這樣的知名基金，Polaris Partners、KdT Ventures兩家老股東也選擇了繼續跟進。
從天使輪開始就跟進劑泰醫藥的馬睿跟我們說：“完全像劑泰這樣用AI來做非病毒遞送的公司，我暫時還沒見到過?！?/p>
劑泰和Dyno Therapeutics這樣企業的出現，為AI制藥打開了新的機會窗口。到目前為止，這個賽道參與的企業過少，以至于我們還無法從資本周期的角度去評判它。
但現在有了這兩家企業在前方鋪路之后，這個賽道可能很快就會出現更多的創業者。
尤其在國內，核酸藥物和基因治療是國內一級市場的關注熱點，但是與國外的發展仍然有代差。在這個時間節點上，如果AI制藥能夠與生物技術企業一起，在遞送環節上打開局面，不僅能幫助AI制藥開辟一片新的應用場景，也有機會幫助國內的生物技術企業實現彎道超車。
下一步AI制藥的發展趨勢，賴才達認為關鍵在如何從小分子領域向外擴圍：“現有的AI小分子領域已經有很多玩家，但目前在核酸藥物、基因治療、細胞治療等新形態藥物的方向上，AI介入的還很少，未來還有很大的發展空間。AI想要長期在藥物研發領域占據優勢地位，必須要跟上藥物形態發展的潮流，深度介入編碼從DNA到RNA到蛋白過程的新形態藥物，幫助產品穩定遞送到目標器官中去，實現精準靶向，精準治療?！?/p>