文|動脈新醫藥
TIL領域，最近很是熱鬧。
在融資方面，卡替醫療、君賽生物、藍馬醫療3家TILs療法研發公司接連官宣完成新一輪億元級融資。涉及融資總金額3.8億元，平均每筆融資1.3億元。
在臨床進展方面，沙礫生物TILs療法GT101的臨床試驗申請以及君賽生物的TILs療法自體天然腫瘤浸潤淋巴細胞注射液的臨床試驗申請陸續獲NMPA受理。2月10日，勁風生物再傳喜訊——宣布其TILs療法產品獲得美國FDA批準進入臨床一期。勁風生物成為國內首家TILs療法產品獲批進入臨床的TILs療法研發企業。
放眼全行業，“Iovance Biotherapeutics公司TILs療法產品Lifileucel預計在2022年獲批”的呼聲不斷，TIL領域有望在今年迎來首款獲批產品。
對于TIL領域來講，2022年注定是不平凡的一年。
基于國內TILs療法領域發生的諸多新進展，動脈網近期對國內TIL領域進行了全盤梳理，推出了兩篇行業內容。在上一篇《即將誕生首個實體瘤細胞治療產品，這個賽道會是今年的大熱產品嗎？》文章中，我們主要從國內TIL領域近期熱點入手，梳理了全球TILs療法發展的關鍵歷史節點、詳細介紹了TILs療法相較于其他免疫細胞療法的4點具體優勢，并對全球TILs療法上市企業以及行業TILs療法最新臨床進展做了詳細披露，最后展露了國內8家TILs療法企業的產品管線最新發展情況。
本文將接續上篇文章的邏輯，對國內8家TIL企業的發展現狀（基本情況、技術平臺特色、在研管線最新進展以及融資情況）加以詳細介紹。國內8家初創企業爭雄，誰將會是TIL領域最閃亮的“黑馬”？甚至與當今TIL領域的全球頭部企業lovance爭輝？扎根國內本土的TILs療法企業相比在國外發展又具有哪些優勢？
01 14起融資涉及融資總金額22億元，平均單筆融資金額1.5億
自2020年2月發生第一筆融資事件，2020年至今TIL領域共發生16筆融資事件，公開透露的14筆融資事件涉及融資總金額高達22億元，平均每筆融資金額為1.5億元。
國內TILs賽道融資情況一覽
截至目前，2021年TIL賽道融資事件總數最多，包括9起，公開透露的7筆融資事件涉及融資總金額高達15.4億元，平均每筆融資金額為2.2億元。2020年融資TIL賽道融資事件為4起，涉及融資總金額高達2.8億元，平均每筆融資金額為0.7億元。
02 8家初創企業爭雄，誰將成為TILs領域最閃亮的“黑馬”？
在8家TILs療法企業中，誰最受資本青睞？每家企業發展現況如何？以下我們將對各家企業基本情況、技術平臺特色、在研管線最新進展以及融資情況加以詳細介紹。
西比曼生物：從二級市場轉身的“大哥”，擁有世界級細胞治療CMC工藝，2條TILs管線在研
西比曼生物成立于2009年，是首個在美國納斯達克掛牌上市的中國細胞治療生物科技公司。2021年2月20日，西比曼生物宣布完成由云鋒基金、泰福資本、CEO劉必佐主導的買方團發起的私有化交易。2021年9月，西比曼生物完成1.2億美元A輪融資。 TILs療法只是西比曼生物的業務之一。據官網信息，西比曼生物擁有兩個主要的細胞技術平臺:（1）免疫細胞療法平臺；（2）干細胞平臺。2018年10月，西比曼生物從美國國家癌癥研究中心（NCI）引進 TILs療法相關專利技術，用于開發、制造和商業化下一代新抗原反應性腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)技術，以治療包括實體瘤在內的更多類型的癌癥。 目前，該公司主要開展了2條TILs療法產品管線：TIL1 (Combo w/ Anti-PD-1)目前處于臨床前研究階段，臨床適應癥為非小細胞肺癌；TIL2(Combo w/ Anti-PD-1)目前處于概念驗證階段，臨床適應癥為其他實體瘤種（胃癌、宮頸癌、頭頸癌等）。
西比曼生物擁有世界級的細胞治療CMC工藝。2018年9月，西比曼生物與諾華公司達成戰略許可和合作協議，負責在中國生產和供應CAR-T細胞療法KymriahR(tisagenlecleucel)。KymriahR于2017年8月被美國FDA批準上市，是全球首個獲得美國FDA上市的細胞治療產品。當前，KymriahR已在美、加、歐、澳、日上市，用于治療白血病和淋巴癌。KymriahR產品的生產、質控相關技術、工藝、體系也全面落地西比曼生物。
卡替醫療：無需依賴手術取材，“超強型TIL”也能實現強效抑癌效果
卡替（Chineo）醫療成立于2015年，是中國TIL/新抗原/創新CAR-T等創新免疫細胞治療的代表性企業。截至目前，卡替醫療總計獲得近5億元融資。 卡替醫療自主研發的“超強型TIL”免疫細胞治療技術借助“增強受體”和“擴增因子”等專利技術，通過對TIL細胞進行基因改造，使得TILs獲得了攻克腫瘤微環境障礙的能力，以及在體內近乎無限復制擴增的能力的功能超級增強后的細胞，并憑借TILs對腫瘤的天然的特異識別性，從而同時解決腫瘤識別、克服微環境和高效擴增的三大難題，實現強效抑癌效果。
超強TIL的制備流程（圖源：卡替醫療官網）
ScTIL是卡替醫療在傳統TIL療法基礎上開發的第四代TIL，該款產品細胞來源無需依賴手術組織，而僅需外周血采集——從而大大提升了治療實施的便捷性，并進一步給予基因修飾，使得TIL獲得了攻克腫瘤微環境障礙的能力，以及在體內擴增的能力的功能增強后的細胞，并憑借TIL對腫瘤的天然的特異識別性，從而同時解決腫瘤識別、克服微環境和高效擴增的三大難題，實現強效抑癌效果。在前期的概念驗證臨床研究中，該產品取得了積極的療效和安全性。
原啟生物：自主搭建Ori TIL細胞高效擴增穩定可控培養平臺，有效解決TILs多項瓶頸問題，3條TILs管線在研
原啟生物（原名“原能醫學”）成立于2015年，專注于腫瘤免疫新藥的研發。同西比曼生物一樣，原啟生物的產品管線不限于TILs療法，還開發了包括CAR-T、UCAR-T、單/雙特異性抗體等聚焦于肝癌、卵巢癌、胃癌、宮頸癌、非小細胞肺癌的多款產品管線。截至目前，原啟生物總計獲得近3億元融資。 在TILs領域，原啟生物構建了Ori TIL細胞高效擴增穩定可控培養平臺。該平臺擁有三大技術手段有效解決TILs體外擴增難度大，無特異性腫瘤殘留檢測方法以及制備成本高昂等瓶頸問題：
（1）提升年輕態TILs細胞增強腫瘤殺傷活性和純度，增強組織駐留記憶性T細胞（TRM）同時縮短細胞培養周期，保障了臨床應用的有效性;（2）開發了通用新型的檢測方法，低于普通檢測下限，T細胞成分明確，質量可控，確保回輸制劑的安全性;（3）應用封閉體系生產，從培養基、因子等試劑耗材以及設備、人員、場地等方面降低了平均制備成本，提高了臨床治療成本的可負擔性。
據官網信息，目前原啟生物布局了3條TIL產品管線：OriTIL-001（適應癥為骨肉瘤）、OriTIL-002（適應癥為宮頸癌）、OriTIL-003（適應癥為非小細胞肺癌）。其中，OriTIL-001和OriTIL-002目前已通過醫院倫理審核，啟動了探索性臨床研究。 2021年中國臨床腫瘤學會(CSCO)年會上，原啟生物首次公開治療肺轉移骨肉瘤的臨床研究進展。初步臨床數據顯示，OriTIL-001在治療復發難治型骨肉瘤中表現出良好的安全性。
君賽生物：TILs療法自體天然腫瘤浸潤淋巴細胞注射液的臨床試驗申請已獲NMPA受理
君賽生物成立于2019年7月，專注開發基于TILs的實體瘤創新療法與"first-in-class/best-in-class"細胞療法，覆蓋多種復發難治性腫瘤。截至目前，君賽生物共計完成3輪融資，融資總金額為2.7億元。
公司創始人&CEO&CTO金華君博士，具有豐富的產學研醫跨界背景，在腫瘤免疫機制研究和細胞療法領域深耕十多年，積累了大量的第一手研發與臨床研究經驗，通曉實體瘤細胞治療的痛點、改進方向與改進策略，熟練掌握細胞新藥早期設計、工藝與檢測技術開發、臨床前研究、臨床研究、新藥注冊申報等全流程，全球首個自表達抗體的CAR-T細胞治療實體瘤的臨床級技術，以及國內首個基于非病毒載體的CAR-T細胞新藥品種，自主建立高效簡便的TIL細胞富集培養技術以及轉基因TIL細胞治療方案。
目前，君賽生物現已建立TIL細胞富集培養和高效安全的非病毒載體T細胞基因修飾等核心技術。2022年2月9日，CDE官網顯示，上海君賽生物科技有限公司的TILs療法自體天然腫瘤浸潤淋巴細胞注射液的臨床試驗申請獲NMPA受理。
藍馬醫療：從科研到產業，創始人團隊在TILs療法領域已深耕近20年
藍馬醫療成立于2020年12月，專注于開發以TILs療法為核心的細胞免疫治療產品。藍馬的主要研發方向為基因改造TILs細胞以提高TILs治療療效，TILs治療聯合其他免疫治療、靶向治療或放化療的綜合治療模式，以及開發新型基因載體運輸特異性T細胞至腫瘤等。截至目前，藍馬醫療共計完成2筆融資，融資金額近1.5億元。
藍馬醫療創始人團隊在TILs領域深耕多年，其中兩位在MD安德森癌癥研究中心TIL試驗室具有長期研究的工作經歷，主要從事TILs療法的產品開發及工藝優化。同時，創始人團隊具有豐富的TILs治療產業經驗，曾在美國最大TILs療法公司負責開發相關產品管線，并參與完成了相應產品在美國FDA的申報。從科研界到產業界，創始人團隊在TILs療法領域積累了近20年產品生產、優化及團隊管理經驗。
在對外合作方面，藍馬跟國內外頂尖的醫療中心與醫療專家都建立了緊密的合作關系：緊密的國際科研交流與國內豐富的臨床專家和患者資源將助力藍馬快速推進產品研發進展。
目前，藍馬醫療已經完成了核心工藝流程的研發和建立，以及部分進口原材料及試劑的進口替代。據藍馬聯合創始人兼CSO Feng li 博士介紹，藍馬醫療產品LM103注射液（TILs）采用最新開發工藝，無論細胞數量（>1X1010）和細胞活度（>90%）、擴增速度較同類型產品具有較明顯的優勢。
另外，藍馬醫療蘇州GMP廠房目前已經完成驗收，計劃2022年將自主創新藥（LM103注射液，TILs）用于參加研究的惡性腫瘤患者。
勁風生物：國內首家TILs療法產品獲批進入臨床的TILs療法研發企業
勁風生物由科學家型企業家于福利博士在2020年發起創立，旨在通過將多組學/生物信息學/人工智能與細胞療法進行無縫整合，提高TILs的有效性，發展TILs療法在臨床上的應用。截至目前，勁風生物共計完成2輪融資，融資金額近1.3億元。
基于基因組學和蛋白質組學，勁風生物突破了腫瘤液態活檢及單細胞測序技術上的瓶頸，通過結合無創腫瘤檢測篩查在精準細胞治療領域的研發及應用、利用生物信息技術及人工智能技術深度挖掘腫瘤多組學數據，以期智能優化細胞治療策略，提高腫瘤治療有效性，提升患者生命質量。
據悉，勁風生物還未成立前，就得到了行業領域的知名專家認可——美國科學院院士，貝勒醫學院遺傳系系主任Brendan Lee 教授基于對于福利博士的認可，在勁風生物籌劃之初就成為其天使投資人，目前還擔任公司SAB專家。SAB還包括美國醫學院院士, 全球細胞治療領域領袖Helen Heslop教授，她領導過20幾個細胞治療注冊臨床試驗。
成立至今，勁風生物充分發揮團隊創新能力，一直打磨開發其尖端的TIL（腫瘤浸潤淋巴細胞）治療平臺，目前其“武器庫”包括新抗原驅動TIL、單細胞多組學TIL子克隆掃描 （neoTCRTM)，以及端到端CMC (NextGenTILTM)。
2022年2月10日，勁風生物宣布其TILs療法產品已獲得美國FDA批準進入臨床一期，接下來將同美國一流癌癥治療中心和頂尖臨床PI共同合作推進該產品的臨床研發，2022年勁風生物預期達到在中美申報特色實體腫瘤適應癥的里程碑。
作為Biotech公司，成立一年多就將產品推入臨床階段，這在中美都是飛速。作為國內首家TILs療法產品獲批進入臨床的TILs療法研發企業，由于福利博士帶頭的管理團隊展現出了在技術研發和商業操作方面并重的執行力，以及中美互補的優勢。2021年勁風生物已經開始GMP車間（占地幾千平米）的建設，預計在2022年底落成并投入使用。
沙礫生物：TILs療法GT101的臨床試驗申請已獲NMPA受理
Grit Biotechnology（沙礫生物）成立于2019年，專注于針對實體瘤的腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL)創新產品的研發及臨床應用。截至目前，沙礫生物共計完成2筆融資，公開透露A輪融資金額為1億元。 沙礫生物核心團隊在腫瘤免疫領域深耕多年，科學背景高度互補，其中70%都具有海外的細胞治療工業化經驗。在對外合作方面，沙礫生物目前已與國內10多家頂級醫院組成戰略合作伙伴，取得了大量的臨床樣本以支持工藝開發。
目前，沙礫生物已經建立了三個技術平臺作為其TILs產品開發的基石：（1）StaViralTM——穩定病毒生產細胞系——一種高效的 T 細胞編輯平臺；（2）ImmuT FinderTM——免疫調節靶點查找器——一個識別 T 細胞優化的發現平臺；（3）StemTexpTM——Stemness TIL 擴增技術 ——一種專有的擴增方法，使TILs成為一種可行的細胞治療產品。
沙礫生物目前有多條TIL產品管線在研，探索的目標適應癥包括黑色素瘤、宮頸癌、肺癌、消化道腫瘤、婦科腫瘤等。2022年1月30日，沙礫生物TILs療法GT101的臨床試驗申請獲得NMPA受理。
循生醫學：TILs產品AVL-201目前處于IIT探索階段，適應癥為婦科及其它實體瘤
循生醫學成立于2021年3月，致力于開發新型個體化腫瘤免疫治療產品，目前該公司主要搭建了兩大核心技術平臺：（1）針對實體瘤開發的TILs治療平臺；（2）針對宮頸癌（HPV）開發的核酸疫苗治療平臺。 據了解，循生醫學核心高管團隊來自世界500強國際制藥公司。該公司依托于強大的新藥應用轉化科學家資源，與來自全球的基礎研究及臨床醫學研究領域的科學家合作，共同完成從實驗室創新到臨床應用的轉化研究。
通過多年的研究積累，循生醫學團隊能夠將從患者體內取材得到的TILs進行“激活”，在恢復TILs抗腫瘤活性的同時提高TILs對于腫瘤細胞的“打擊”能力，加強TILs對患者體內腫瘤細胞的殺傷作用。為保證TILs產品的療效以及安全性，自研發始，循生醫學就嚴格按照細胞藥物的相關申報標準進行了新藥申請。
目前，循生醫學已經與解放軍總醫院腫瘤中心達成合作，完成了TILs細胞治療產品的基礎研究和臨床前開發。據循生醫學聯合創始人&董事長劉洪川透露，公司開發的TILs產品AVL-201的研究目前處于IIT探索階段，適應癥為婦科及其它實體瘤。
總的來講，企業在資本市場的歡迎程度往往與企業團隊能力成正比，但不代表企業的絕對能力。企業的實力如何最終還是要靠產品說話。由于以上各家TILs療法企業所開展的業務存在偏差，因此各家企業融資金額的高低并不代表企業在TILs療法領域的話語權。
03 國內TILs產業發展已經進入快車道，本土發展環境具有諸多優勢
目前，勁風生物的TILs療法產品已獲FDA批準進入臨床1期，沙礫生物TILs療法GT101的臨床試驗申請及君賽生物的TILs療法自體天然腫瘤浸潤淋巴細胞注射液的臨床試驗申請也陸續獲NMPA受理。這說明我國的TILs療法產業已經步入新臺階。隨著越來越多的海外精英人才歸國，該領域必將有更多的種子選手誕生。
照產業目前發展的形勢來看，中國在TIL產業的發展與國外相比差距并不很大，部分TILs療法團隊認為，就TIL企業發展的環境來看，其實國內企業擁有諸多方面的發展優勢。主要表現在：
（1）國內人口基數大，患者資源更加豐富；
（2）國內高發腫瘤種類與國外不同，部分癌種在表現癥狀上也與國外有較大差異；這為國內TILs療法企業探究產品的更多適應癥提供了更大的創新空間和市場；
（3）國內頂級三甲醫院能力不輸國外醫院，甚至綜合業務能力更強，效率更高。對于需要對病人進行組織取材的細胞療法來講，無疑提供了莫大的方便；
（4）無論是人力成本還是各類物資成本都比國外更低；
（5）當前國內政策環境良好，政府園區配套服務全面且靈活；資本對優秀的新興技術企業擁抱度高。
除去以上優勢，我們也不能忽略當前國內TILs療法面臨的客觀困難。
掣肘國內TILs療法發展的關鍵瓶頸仍然包括TIL的富集與擴增，腫瘤微環境抑制，手術取材難，細胞制備周期長/成本高等問題。另外，在基礎研究方面，相比已經發展TILs療法30余年的美國，中國在TILs療法方面的研究深度與廣度還不夠；在政策監管方面，我國對于TILs療法仍然沒有建立較為完善的制度標準。但這些問題，都隨著時間會被慢慢解決，無論是科研界，產業界還是政府，都在齊心協力共同推進先進療法的發展應用，這是百萬腫瘤患者的翹首以待。
目前，隨著國外一些在TILs療法領域深耕多年的資深優秀科學家、產業人士的陸續回國，我國在TILs發展領域已經進入了快車道。TILs療法的未來，既清晰又明朗。如果Iovance 的TILs療法產品Lifileucel能在今年順利上市，國內對于TILs療法的熱情必將更上一個臺階。
2022年，對于TIL來講，必不平凡。