文｜動脈新醫藥

抗生素是治療細菌感染的有效藥物，拯救了無數人的生命。然而物極必反，抗生素在人類醫學及農業生產中的大規模使用催生了廣泛的細菌耐藥性問題，特別是多種抗生素的聯合使用更是促進了多重耐藥性的產生。

 細菌耐藥性能夠使細菌耐受臨床治療濃度的抗生素，導致抗生素失去治療的效力。疾病控制與預防中心(CDC)統計，美國每年有近2.3萬人死于抗生素的耐藥性。據預測，到2050年，由多重耐藥性造成的人類死亡數將增加到1000萬，超過癌癥的死亡人數，成為全球人類死亡的主要原因之一。抗生素耐藥性問題已經被世界衛生組織（WHO）、疾病控制與預防中心(CDC)和美國傳染病學會(IDSA)視為緊迫威脅。

 解決抗生素耐藥性問題迫在眉睫。基于這樣的社會現實，生物制藥公司Tetraphase Pharmaceuticals（納斯達克股票代碼：TTPH，以下簡稱Tetraphase）將與抗生素耐藥性作斗爭作為核心使命，旨在利用其合成化學平臺研發克服抗生素耐藥性的藥物。目前，Tetraphase已經擁有了1款上市產品——抗菌注射劑XERAVA?（eravacycline），以及3種處于臨床或臨床前測試階段的研究化合物。

 Tetraphase設計了什么方法來克服抗生素耐藥性問題？其上市產品是否得到了市場的認可？未來能否持續發力？

01、首創全合成化學技術，研發新一代抗生素

抗生素種類繁多，四環素作為一種廣譜抗生素，具有良好的抑菌和殺菌作用，因此飽受關注。此前的四環素主要是天然四環素和半合成四環素。天然四環素化學機構不夠穩定，易產生耐藥現象；與天然四環素相比，半合成四環素抗菌效力更強，吸收性更好，臨床應用更廣泛，但是由于“半合成”特性，潛在的化學修飾遭到限制，適用范圍較窄。

區別于天然四環素和半合成四環素，Andrew Myers博士及其科研團隊首創的全合成化學技術首次實現了從基本組成部分進行全合成，能夠合成和測試3000多種四環素化合物，克服了開發新型四環素的關鍵障礙。

Andrew Myers博士是國際知名的合成化學家，現任哈佛大學Amory Houghton化學與化學生物學教授。基于上述研發成果，Andrew Myers博士于2006年聯合創立了Tetraphase。

憑借Andrew Myers博士的技術成果及廣泛的四環素庫，Tetraphase研發的新型抗生素不僅有助于解決細菌耐藥性問題，還具有在非抗生素治療領域的潛在用途，包括腫瘤學和炎癥性疾病。

在走過16年新藥研發漫漫長路后，Tetraphase成功利用其專有技術平臺將一款全合成四環素產品推入商業化階段，同時還擁有幾款全合成四環素候選產品。

02、第一種全合成氟環素抗菌劑，XERAVA抗菌效力顯著

XERAVA?(eravacycline)是一種新型全合成的氟化四環素類抗菌藥物，分別于2018年8月和9月獲得FDA和EC批準，用于治療18歲及以上患者的復雜腹腔內感染(cIAI)；且Tetraphase已經于2021年在中國提交了NDA。

XERAVA對四環素核心結構進行了化學修飾，對結構修飾位點C7和C9的取代使其區別于任何天然或半合成四環素。試驗表明，與替加環素相比，XERAVA在體外對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌的效力高2至4倍，對大多數厭氧菌的效力高2至8倍。此外，2項關鍵臨床試驗報告顯示，XERAVA較少引發與胃腸道相關的不良反應。

除了XERAVA，Tetraphase還有3種全合成四環素抗生素候選產品。

TP-271是一種全合成四環素抗生素，對與呼吸道感染相關的革蘭氏陰性和革蘭氏陽性病原體具有體外有效活性，獲得了FDA對靜脈注射和口服制劑的合格傳染病產品和快速通道指定，目前處于1期臨床階段。

TP-6076是一種全合成四環素抗生素，對多重耐藥革蘭氏陰性病原體具有體外有效活性，目前處于1期臨床階段。

TP- 2846是一種新型四環素抗白血病劑。臨床前數據表明TP-2846具有在白血病細胞中抑制線粒體翻譯并誘導生長停滯的潛力。

03、加入La Jolla，獲得發展新動能

Tetraphase在新藥研發上的實力使其獲得了資本的高度青睞，自成立以來，TetraPhase共完成了8輪融資，融資總額超2億美元。

但這不意味著Tetraphase從未擁有過資金壓力。XERAVA上市后，銷售業績慘淡，加上候選產品仍需投入高額研發資金，TetraPhase愈發難以為繼。

2020年6月，Tetraphase與生物制藥公司La Jolla Pharmaceutical Company(NASDAQ:LJPC，以下簡稱La Jolla ）簽訂最終合并協議，La Jolla以4300萬美元的前期現金和根據或有價值權支付的1600萬美元的潛在未來現金收購Tetraphase。

此前，生物制藥上市公司AcelRx和Melinta均參與了收購Tetraphase的公開競標，并簽署了合并協議，但最終不敵La Jolla，紛紛失敗。三家生物制藥公司的爭相競標證明了Tetraphase的潛在價值。

對于Tetraphase來說，加入La Jolla的決定，大大提升了其上市產品XERAVA的凈銷售額，從而獲得發展新動能。2019年，XERAVA全年凈銷售額僅為360萬美元。在La Jolla收購Tetraphase后，2021全年，XERAVA在美國的凈產品銷售額增長到1010萬美元，同比增長率為23%，比2019年增長180%。

站在La Jolla的角度，通過這次收購，La Jolla擴大了產品組合，增強了商業競爭優勢。La Jolla 總裁兼首席執行官 Larry Edwards表示，和Tetraphase的整合，使La Jolla增加了凈銷售額，并降低了運營成本。La Jolla雖然仍處于虧損狀態，但是虧損金額逐年降低，展現了巨大的盈利潛力。

 La Jolla財報（數據來源：La Jolla官網）

從整體來看，這次合并實現了“1+1>2”的效果。

04、團隊營銷管理經驗豐富，助力上市產品獲利

除了Tetraphase的四環素類抗菌藥物XERAVA，La Jolla還有一款在售產品——血管收縮劑GIAPREZA?（血管緊張素II），分別在2017年12月和2019年8月獲得了FDA和EC批準，用于治療感染性或其他分布性休克成人的血壓。

生物制藥公司在前期更側重專業的生物醫藥知識，用于產品研發；后期則更側重于組織管理和市場推廣能力。作為一家擁有兩款上市產品的公司，La Jolla在這方面顯示出了與之匹配的團隊實力。

作為Tetraphase的首席執行官，Larry Edwards擁有豐富的營銷和管理經驗。在學歷方面，他擁有俄亥俄大學商業和醫療管理學士學位。在工作經歷方面，在Tetraphase任職期間，他擔任過營銷副總裁、商業運營副總裁、首席商務官、首席運營官等職位。在加入Tetraphase前，他擔任過生物制藥公司Cubist Pharmaceuticals革蘭氏陰性特許經營業務部門的高級營銷經理，以及默克公司艱難梭菌和新傳染病產品全球營銷總監。

在Tetraphase被La Jolla收購后，Larry Edwards成為了La Jolla的總裁、首席執行官和董事會成員。而La Jolla的董事長由Kevin Tang擔任。

Kevin Tang自2014年來一直擔任La Jolla的董事長，他擁有經營管理多家生物制藥公司的豐富經驗。他曾在2002年創立了專注于生命科學的投資公司Tang Capital Management并擔任總裁；曾擔任制藥公司Odonate Therapeutics的董事長兼首席執行官、制藥公司Heron Therapeutics的董事長、制藥公司Penwest Pharmaceuticals的董事（2010被Endo Pharmaceuticals收購）、生物技術公司Ardea Biosciences（2012年被AstraZeneca PLC收購）的董事、生物制藥公司Trimeris的董事。

Tetraphase采用全合成化學技術克服抗生素耐藥性問題，上市產品銷售情況良好、研發平臺實力強勁、新產品增長動力充足、領導團隊營銷管理經驗豐富，多重因素助力Tetraphas保持穩中向好的發展趨勢。