文|陳根
即便是現代醫學如此發達的今天，癌癥作為由基因突變導致的細胞異常增殖，依然全球主要死亡原因之一，也是嚴重危害人類健康的重大公共衛生問題。
根據世界衛生組織的數據預計，2020年全球癌癥患者約為1.35億。亞洲約占全球新增癌癥患者的48.4%，2020年中國癌癥患者人群超過3200萬。預防和治療癌癥，依然是當前醫學界的重點和難點。在這樣的背景下，mRNA疫苗技術的發展為預防和治療癌癥提供了全新的可能。
2020年，mRNA疫苗在新冠肺炎疫情中出演關鍵角色，采用了mRNA技術的 Moderna的疫苗、以及BioNTech和輝瑞合作開發的疫苗有效性都達到約95%，現在，基于mRNA疫苗技術，研究人員正在嘗試將mRNA疫苗作為重要的治療工具，為癌癥治療帶來更多希望。
mRNA疫苗大有可為
因新冠疫苗之故，mRNA疫苗技術迅猛發展。
實際上，在2020年之前，mRNA疫苗還只停留在實驗室的階段，滅活疫苗、病毒載體疫苗則是更為普遍的疫苗技術，而在新冠疫情肆虐全球的情況下，2020年，Moderna與BioNTech以史無前例的速度推動了兩款新冠疫苗的研發與上市，讓上億的人群免受新冠肺炎的重癥侵害。
具體來看，mRNA，即信使RNA，作為一種中間遺傳物質，在人體的肌肉、新陳代謝和神經物質傳遞等一切功能的行使中，都具有重要意義。相較于DNA，mRNA就像是說明書，能夠指導自身細胞生產出特定的蛋白，但是mRNA的改變不會被分裂產生的新細胞繼承，也不會遺傳至下一代個體中。
1990年，通過直接注射，體外轉錄的mRNA得以在小鼠骨骼肌細胞中充分表達，這也是首次體內成功表達mRNA，從而證明了mRNA疫苗開發的可行性。
與傳統疫苗不同，傳統疫苗使用修改病毒，或者殺死病毒中存在的一部分蛋白質來訓練人體的免疫系統，以在人體被感染之前將其殺死。而mRNA疫苗則則利用了兩步表達的機理，使疫苗在不改變DNA序列的同時，為人體免疫系統的激活提供更準確的抗原蛋白，以及更持久的抗原體內留存時間，使被激活的特異性免疫更精準，同時免疫效果得到鞏固。
過去，由于對mRNA不穩定性、高先天性免疫原性和體內遞送效率低下的擔憂，科研界仍更多專注于DNA和蛋白質治療方法的研究。現在，許多重大技術創新和資金投入使得mRNA疫苗逐漸成為一個有前景的疫苗平臺。與亞單位疫苗、滅活病毒疫苗和減毒活病毒疫苗以及基于DNA的疫苗相比，mRNA疫苗的優勢逐漸顯露出來。
一方面，mRNA疫苗理論上可以滿足所有遺傳信息的要求，以編碼和表達各種蛋白質。mRNA疫苗可以通過修飾mRNA序列來優化疫苗開發效率，與其他類型的疫苗修飾方法相比，這是一種更方便的方法。
此外，盡管編碼的抗原不同，但大多數mRNA疫苗的生產和純化過程非常相似，因此，開發其他相似的mRNA疫苗有可能被標準化，利用體外轉錄也使mRNA疫苗的生產更加容易。也就是說，mRNA疫苗更可能節省疫苗開發的時間和成本。
另一方面，與基于DNA的疫苗相比，mRNA疫苗可以在不進入細胞核的情況下更有效地表達靶蛋白，因為它們在細胞質中表達，因而更具安全性。DNA疫苗需要將包裹的有效成分遞送通過多層屏障導致有效成分難以進入反應場所，免疫激活更難。mRNA疫苗導入的外源物質不需進入細胞核，發生外源遺傳片段逆轉錄進入人體自身DNA的概率較小。
此外，各種修飾使mRNA更加穩定和高度可翻譯，通過將mRNA構建到載體分子上，可以在細胞質中快速攝取和表達，從而實現有效體內遞送。mRNA是最小的遺傳載體，因此，避免了抗載體免疫反應，并且可以重復施用。并且，由于體外轉錄反應的高產率，mRNA疫苗還具有快速、廉價和可擴展制造的潛力。
可以說，基于mRNA的疫苗，具有傳統治療方法無可相比的優越性，以至于成為一種富有前景的免疫治療方法。
抗癌疫苗進行時
新冠疫情下，世界首批面世的疫苗正是基于mRNA技術開發的，而這也是世界首次授權的mRNA疫苗，這為人們控制疫情、恢復常態生活注入了一劑強心針。更值得一提的是，mRNA技術除了可能終結疫情外，更大的應用潛力體現在為開發藥物提供新思路、新方法，尤其是在癌癥預防和治療方面。
就癌癥而言，癌癥疫苗和其他免疫療法代表了預防和治療惡性腫瘤的有希望的新策略。癌癥疫苗是利用腫瘤抗原誘導機體自身的免疫反應對腫瘤細胞進行特異性殺傷。由于機體的免疫反應具有系統性和全身性的特點，這種療法不僅可以對術后殘留的腫瘤病灶進行特異性殺傷，也能有效作用于遠端轉移的細胞，相比于其他治療方法作用范圍更特異且廣泛。
目前，癌癥疫苗主要有四種類型，包括基于腫瘤或免疫細胞的疫苗、基于肽的疫苗、基于病毒載體的疫苗和基于核酸的疫苗。其中，基于腫瘤細胞的疫苗是指將經過修飾的死亡腫瘤細胞/注射到患者的體內，再經由DC處理腫瘤細胞表面抗原并呈遞給稱為T細胞。這些T細胞活化后可以靶向疫苗細胞系呈遞的抗原，進而破壞體內表達了這些表面抗原的活的癌細胞。
而基于核酸（DNA/RNA）的疫苗就是所謂的mRNA疫苗。具體來看，核酸疫苗允許同時遞送多種抗原，涵蓋各種腫瘤相關抗原（TAA）和腫瘤特異性抗原（TSA）引發體液和細胞介導的免疫反應，增加克服疫苗耐藥性的可能性，其中，TSA是僅在癌細胞上發現的腫瘤特異性抗原，不在健康細胞上表達；TAA在腫瘤細胞上高水平表達，但在健康細胞上又有一定水平的表達。
并且，與肽疫苗不同，核酸疫苗可以編碼全長的腫瘤抗原，允許APC進行同時呈遞或交叉呈遞，有可能刺激更廣泛的T細胞反應。最終，核酸疫苗是非傳染性的，在生產過程中沒有蛋白質或病毒衍生的污染，因此被認為在預防和治療應用中都具有良好的耐受性。
到目前為止，已有超過20種基于mRNA的免疫療法進入臨床試驗，并在實體瘤的治療中取得了一些有意義的結果。其中，將mRNA轉染到DC（樹突狀細胞）后，再把該DC細胞進行過繼性細胞輸注（Adoptive cell transfer）回患者體內的方法，是第一個進入臨床試驗的基于mRNA的治療性癌癥疫苗所采用的策略，并且在臨床試驗中，基于DC的mRNA疫苗治療仍然占mRNA癌癥疫苗的大多數。
與此同時，CureVac、BioNTech和Moderna等公司也在積極探索由非病毒載體提供的基于IVTmRNA的免疫療法。
日前，Moderna公司宣布拓展其mRNA管線，納入三個新的疫苗開發項目，其中疫苗mRNA-4359針對的就是癌癥。它能表達IDO與PD-L1抗原，旨在刺激效應T細胞，使其靶向并殺死表達這些目標抗原的腫瘤細胞或是免疫抑制性的細胞。從適應癥上看，Moderna計劃探索其在晚期或轉移性皮膚黑色素瘤，以及非小細胞肺癌中的潛力。
隨著癌癥免疫療法的最新進展，特別是新抗原的發現、個性化疫苗和檢查點阻斷調節劑的開發，mRNA疫苗對抗癌癥的有了越來越強的可行性。
mRNA發展路長
2021年2月24日，麻省理工科技評論評選的“全球十大突破性技術”在杭州未來科技城正式發布，mRNA疫苗赫然在列。可以說，人類的智慧促生了mRNA疫苗技術的創新性實現，而如上所述，mRNA疫苗除了在抗疫中表現出色，其影響遠不止當前，針對于癌癥與預防潛在病在未來將具有非常大的價值。
比如，我們可以通過基因檢測，提前預判出可能會發行的一些病變趨勢，或者可能會引發的潛在腫瘤，我們就可以提前注射這種基于mRNA技術的疫苗。可以說，基于mRNA技術的疫苗是未來人類預防癌癥的一種重要的疫苗技術，這也就是為什么會被評為全球十大突破性技術的核心原因。
盡管mRNA 療法的前景可觀，但不可否認，若要用于治療治病，還有很長一段路要走。當前，mRNA疫苗仍未完全解決mRNA疫苗制備過程中的遞送、脫靶效應和免疫原性等關鍵問題，尚需要持續優化的生產工藝和關鍵技術作為有力支撐。mRNA 真正實現落地，至少還要在三個方面取得突破。
一是 mRNA 的批量合成和穩定修飾（批量生產、提高穩定性）。比如，當前已上市的兩款mRNA疫苗需要在-20℃甚至-70℃溫度下保存，這遠低于傳統疫苗的保存溫度。因此，還需要繼續努力開發在更高溫度下穩定且更適合疫苗分發的制劑。并且，隨著兩款新冠mRNA疫苗的廣泛接種，mRNA疫苗一些罕見的副作用如心肌炎、面癱等等，也應引起關注和進一步研究。
二是遞送技術的進步，包括提高體內轉染效率、保護 mRNA 足夠穩定以及靶向遞送。mRNA 疫苗給藥方式簡單，在手臂上打一針后，肌肉細胞吸收 mRNA 并產生一種病毒蛋白。免疫系統會把這種蛋白質視為外來物，會及時產生抗體和 T 細胞來武裝身體，以抵御未來的入侵。
但是 mRNA 藥物卻需要面臨巨大挑戰，即將 mRNA 靶向特定組織，并在沒有過度副作用的情況下提供強大、持久的益處。因無法找到特定路徑，很少有制藥公司和研發者的成果，能進入臨床試驗。
三是納米顆粒（遞送載體）的批量及高重復性生產、穩定性提高。為一種疾病量身定制一種 mRNA 藥物通常意味著調整 mRNA 本身的結構和通常用于將其運送到體內的保護泡，即脂質納米粒。
與 mRNA 疫苗局部注射不同，許多其他的 mRNA 藥物必須通過血液找到進入體內特定部位的途徑。當前許多研究的展開就在于調整脂質納米粒的結構，或用分子修飾脂質納米粒，使其進入特定的器官或細胞類型。
可以說，從新冠mRNA疫苗的突破開始，mRNA疫苗還將加速發展。值得一提的是，當前的mRNA疫苗還是美國或者德國生物科技的技術，我們國家還沒有開發出基于mRNA技術的疫苗。而我們國家的生物醫藥企業，要想在未來的生物醫藥領域獲得話語權，就需要加大在mRNA技術層面的研發與投入。
作為“全球十大突破性技術”，mRNA疫苗實至名歸，并且，mRNA疫苗還將為現代醫學做出更多的貢獻。