文｜財健道 尹莉娜 張羽岐

編輯｜尹莉娜

今日凌晨4時，備受矚目的國產PD-1信迪利單抗在美上市審評問題討論會結束，美國藥監局腫瘤藥物咨詢委員會（FDA-ODAC）的投票以14:1的壓倒性反對結果告終。

6小時后，處于“風暴中心”的信達生物火速回應，力求在公告中保留體面：“FDA沒有任何對于信迪利單抗安全性和有效性問題的質疑……FDA在新藥審批過程中將采納ODAC的投票意見，但ODAC投票意見不具有對FDA決策的約束力。”

基于過去美國創新藥審評的歷史情況，業內普遍已經將信迪利單抗此次闖關FDA的結局與“失敗”畫上等號。也就是說，ODAC（腫瘤藥物咨詢委員會）或將影響FDA的審批決定，信達PD-1仍需進行多地區臨床試驗以證明其使用性。

資本市場“聞風而跌”，信達生物（01801.HK）11日收跌7.47%，其他PD-1出海企業股價同步跟跌3%以上。而受出海問題煩擾已久的信達生物，自去年11月底至今，股價已從每股73.5元降至30.55元，跌幅達58.4%，市值蒸發超600億。

01 爭議：對照組、試驗終點及人群的選擇

正如信達生物所言，FDA對于信迪利單抗的安全性、有效性的確沒有質疑，此次討論會也打消了關于臨床數據完整性的顧慮。但美國專家關于其臨床試驗的其他質疑，仍不可忽略，并且值得其他本土出海者警惕。

具體包括，單一國家的臨床實驗不適用美國及其他國家的臨床多樣性；與頭對頭SOC（新藥聯合標準治療）相比，PFS（無進展生存期）終點未必可靠等。

這些爭議產生的原因在于，中、美兩國對于新藥申報上市的臨床試驗、審批要求存在差異，而信迪利單抗臨床試驗在開展設計之初，僅針對中國審批，如今以該實驗結果赴美出海，必然受到FDA關于是否符合對方審批要求和法規的考察。

信達生物的身后，在FDA排隊上市的國產PD-1還有3款，君實生物的特瑞普利單抗、康方生物的派安普利單抗和百濟神州替雷利珠單抗，均已提交BLA申請。

而放眼到PD-1以外的整個創新藥市場，中國還有超過25款正在申報BLA的藥物，其中不乏未開展國際多中心臨床研究者，都將面臨與信達同樣的嚴格考核。

除了對受試者人群和試驗終點的選擇，美國專家對于信迪利單抗試驗的對照組也表現出極大不滿，這涉及到倫理審查問題。

有提問者對信達生物在美國的合作伙伴禮來（Eli Lilly）發出質疑：“禮來對剝奪患者延長總體生存期的治療的化療組感到滿意嗎？禮來進行了多少次試驗，剝奪了患者獲得已知生存優勢的治療方法？”

一位在場專家也表示：“我對這個問題感到非常不舒服，因為已知療法可以改善一年以上的平均生存率，而患者卻沒有得到它。我希望委員會成員就這部分進行一些討論。我知道PD-1可能當時還沒有在中國市場上銷售，但是由于未來還會有很多在中國或其他地區的試驗采用非標準療法作對照組，我們認為有必要進行討論。”

簡言之，對于已有更好療法上市的適應癥，如果選擇了化療或安慰劑等作為對照，是不被美專家所接受的。

雖然信達對此做出了有依據的回應——在當年K藥治療的單個患者成本高達數十萬，并且能夠在國內開展的醫院數量甚少……如果需要使用FDA指導研究的標準統計假設（OS+頭對頭），這樣的試驗將面臨重大的可行性挑戰，它需要招募2,000多名患者，需要7年時間才能完成。

但這樣的理由也無法再支撐今后的藥企做同樣選擇，因為中國NMPA去年7月關于抗腫瘤藥物的臨床試驗指導文件中也更新了這一原則，即這類情況應當開展“頭對頭試驗”，Me-too甚至me-worse藥物的泡沫將被逐一戳破。

02 本土創新藥出海“寶貴的一課”

對于信達生物而言，PD-1出海受阻無疑是一大打擊。但對于國內新藥研發而言，卻是“寶貴的一課”。

另一本土PD-1藥企的內部人士告訴《財健道》，其并不認為美國FDA或ODAC在針對中國藥企，本土藥企應當厘清在美上市的具體標準，但其根本目的，是為了在今后將目光轉向自身產品研發、試驗設計等過程，以求完善和進步。

換句話說，FDA針對的，是任何鉆臨床試驗替代終點的空子、“以次充好”走捷徑的行為。倘若泡沫泛濫，醫療領域絕難承受一場“次貸危機”式的災難。

對FDA來說，對于其本國藥企上市多年的PD-1審批，也沒有放松專業性底線。在2021年，FDA對羅氏阿替利珠單抗的兩個適應癥，默沙東帕博利珠單抗的三個適應癥，以及百時美施貴寶納武利尤單抗的一個適應癥，展開了復核審查大會，最后對其中2個適應癥進行撤銷。

除此之外，去年3月，百時美施貴寶、阿斯利康、默沙東和羅氏四家公司與FDA達成協議、宣布撤銷了另外四個新適應癥的加速審批，撤銷原因是確證性試驗不符合上市后要求（PMR）。

所以，盡管工商業界對FDA的監管有不同看法，但對其專業能力卻一致認同。許多FDA審查員是碩士或博士學位，擁有“醫生、律師、分析師、科學家”等多重身份，或在大學或科研機構兼任教授。

去年6月18日，FDA發布首份患者體驗數據在監管決策中使用的評價報告。作為2016年《21世紀醫藥法案》的一部分，第3004節要求FDA需要在2021年、2026年和2031年分別發布患者數據評價報告。

報告指出，患者體驗數據應該成為患者報告結局（PRO）和臨床結局評價（COA）的核心作用。這代表著，根據替代終點加速審批上市的腫瘤治療藥物們，將被要求進行上市后的確證性實驗，并隨時面臨撤市風險。

2021年12月8日，FDA發布了《使用真實世界數據和真實世界證據支持藥品和生物制品監管決策的考量因素》指南草案。當然，都是為了在藥品上市后能繼續觀察、研究，且最重要也最關鍵地——進行監管。

對創新藥研發來說，九死一生是常態。要在這樣的常態中活下來，并且學著適應與國際標準接軌，是未來本土創新藥企業最艱難的考驗。

制圖｜李紫雅

（作者系《財經》研究員，嚴瑞對本文亦有貢獻）

參考文獻【1】信達ODAC會議紀要. 海通醫藥. 2022.2.11

【2】數據失真、PD-1扎堆，FDA反內卷，中國創新藥企怎么辦?. 財健道.2022.01.05