文 | 動脈網
當下最火熱的抗衰原料，莫過于麥角硫因。
盡管從質疑和爭議中一路走來，麥角硫因在商業端的號召力卻不容小覷。據植提橋營養健康洞見研究院《2024年Q2營養健康產業掃描》數據，2024年上半年，僅在某電商平臺上，麥角硫因口服美容產品的銷售額就同比暴漲60倍。這背后，是超過200款添加了麥角硫因作為主要活性成分的化妝品、保健品在近年間密集上市。
與此同時，麥角硫因的開發和應用，也不斷走向規范。2月8日，總部位于上海的麥角硫因生物科技集團表示，自主研發的Dr.Ergo?麥角硫因原料通過嚴格的安全性評估，成功獲得FDA的GRAS認證。這是中國首個、全球第二家通過FDA GRAS認證的麥角硫因產品。FDA GRAS認證持續收緊的背景下，監管端對麥角硫因的這份認可，更顯得珍貴。此外，更早前的1月，華熙生物自主研發生產的MitoEGTL-麥角硫因成功獲得美國Self-affirmed GRAS批準。
古老的氨基酸
究其本質，麥角硫因是一種無色無味的天然氨基酸，主要存在于一些細菌和真菌里，比如杏鮑菇、黃白側耳、灰樹花菌、金針菇等食用菌。當然，人體自身是無法合成麥角硫因的。1909年，科學家Charles Tanret 在研究破壞黑麥谷物的麥角真菌時，分離出一種獨特的含硫化合物結晶體，即后來的麥角硫因。2年后，麥角硫因的分子結構被確定，它是組氨酸甜菜堿的衍生物，并由此進入科學界的視野。
不過，麥角硫因真正獲得廣泛關注，是在近一個世紀之后。
2005年，科學家發現，一種存在于角質細胞和黑素細胞中的特殊轉運蛋白OCTN1，對麥角硫因親和力極高，能讓麥角硫因通過它完成肉堿、乙酰膽堿等物質在線粒體和細胞核等部位的運輸和積累。線粒體是細胞中維持能量供給、有氧呼吸的主要場所，產生能量的同時，也會產生大量自由基，并最終導向線粒體凋亡，引發細胞死亡和皮膚衰老。
由于線粒體的結構特性，極少有天然抗氧化物質可以進入線粒體。這讓麥角硫因的跨線粒體運載功能顯得極為稀缺，人們紛紛對麥角硫因的抗衰老、抗氧化功能寄予厚望，麥角硫因也開始走向聚光燈下。
一方面，一系列研究也證實了麥角硫因的抗氧化、細胞保護、抗炎等作用。抗氧化方面，麥角硫因的主要作用機制是清除自由基，比如羥基自由基、超氧陰離子自由基等可能導致DNA損傷、蛋白質變性等的活性物質，從而延緩細胞衰老和死亡。此外，麥角硫因還可以與維生素C、維生素E等抗氧化劑協同工作，增強機體的抗氧化防御系統。
細胞保護方面，麥角硫因的主要作用是保護線粒體。研究表明，麥角硫因可以選擇性地在細胞的線粒體中積累，通過其抗氧化特性保護線粒體的膜結構和功能完整性，確保線粒體正常進行能量代謝，為細胞提供充足的能量，維持細胞的正常生理活動。此外，在皮膚細胞中，麥角硫因能夠吸收紫外線輻射產生的有害自由基，減少紫外線對皮膚細胞的損傷，防止曬傷、曬黑以及光老化等問題。
抗炎方面，麥角硫因主要通過調節免疫系統，抑制炎癥細胞的活化和炎癥介質的釋放，比如腫瘤壞死因子-α、白細胞介素- 6 等在炎癥反應中起著關鍵作用的炎癥因子，來減輕炎癥反應，緩解炎癥相關癥狀。同時，在一些炎癥相關的疾病中，如關節炎、炎癥性腸病等，麥角硫因可以通過其抗氧化和抗炎雙重作用，減少炎癥部位的氧化應激和組織損傷，促進組織的修復和再生，改善疾病癥狀，提高患者生活質量。
另一方面，麥角硫因相繼獲得多國食品、藥品監管機構的認可。2017年，歐盟首先發布了麥角硫因（L-EGT）作為食品添加劑的安全聲明，批準其成為新食品配料，并規定應用標準為一般人群每天30毫克，3歲以上兒童每天20毫克，且禁用于孕婦和哺乳期婦女。次年，歐盟擴大了L-麥角硫因的使用范圍，除了膳食補充劑，還可以應用在飲料、谷物棒等普通食品中。
同年，美國FDA認證Blue Califonia公司采用基因工程菌發酵生產的麥角硫因GRAS狀態，可應用在蛋糕、餅干和糕點（包括燕麥棒）、咖啡、茶、水果飲料和蘋果酒、碳酸軟飲料以及含有巧克力的糖果，使用量為5毫克/份。次年，麥角硫因再次通過了美國FDA的GRAS認證，可以應用于普通食品中。1年后，日本市場就已經推出了含有麥角硫因的機能性標示食品，該產品旨在改善老年人的記憶功能。2024年5月，我國衛健委正式受理了麥角硫因作為新食品原料的申請。
據動脈網不完全統計，目前市場上在售的多款保健品和化妝品中，以麥角硫因為主要活性成分的產品已經有數十款之多，其中不乏斯維詩、美贊臣、雅詩蘭黛等頭部品牌。其中，Swisse 的超光瓶產品創新性地組合了“麥角硫因 + 膠原蛋白肽 + 透明質酸鈉”，在市場上有較高的曝光度和關注度。萊特維健的冰肌顏麥角硫因膠囊采用了中科院上海有機研究所專利技術提煉的純度高達99.9%的麥角硫因，在京東、天貓等國內主流平臺大促時多次引發搶購熱潮，深受全球消費者喜愛。
國產品牌搶賽道
在問世后的很長一段時間，麥角硫因并沒有流行開。原因在于，傳統工藝制備的麥角硫因，產量極低，價格非常昂貴。
前面提到，麥角硫因廣泛存在食用菌、麥角、谷物等物質中，尤其是食用菌的麥角硫因含量相對較高，一度成為重要的提取源。比如，牛肝菌中麥角硫因含量達到1812μg/g，杏鮑菇和香菇中的麥角硫因含量則分別為542μg/g和353μg/g。早期的麥角硫因主要采用化學提取的方法獲得，食用菌子實體、豬血、動物組織、麥角、谷物等都曾被作為原材料。不過，用化學提取法來獲得麥角硫因，收率很低，純化過程耗時并且成本高昂，麥角硫因的價格達到每公斤數百萬元，甚至上千萬元。
隨后，總部位于美國的Barnet Products公司嘗試用化學合成的方法生產麥角硫因，極大降低了麥角硫因的制備成本。不過，化學合成法難以控制麥角硫因的旋光性，工藝復雜，仍難以實現麥角硫因的大規模量產。近年來，人們紛紛探索用合成生物學的方式來制備麥角硫因。盡管合成生物法制備麥角硫因尚處于發展早期，相關企業已經如雨后春筍般陸續成立，期望憑借新技術來彎道超車。
現階段，全球麥角硫因的主要產地仍聚集在海外。據統計，2022年，北美和歐洲生產的麥角硫因在市場上的占有率分別達到63.07% 和 23.13%。其中，除了前面提到的Barnet Products外，總部位于法國的Tetrahedron和總部位于美國的Mironova Labs，占據了全球麥角硫因市場的最大份額。數據顯示，2022年，Tetrahedron和Barnet Products 占據了全球麥角硫因82.16%的市場份額。其中，僅Tetrahedron的市場份額就達到58%，是全球最大的麥角硫因生產商。這些頭部的麥角硫因企業主要通過化學方法來獲得麥角硫因。
而在國內，多數麥角硫因生產商選擇通過合成生物學的方法來制備麥角硫因，工藝和產品的成長速度都很快。數據顯示，目前，國內是全球麥角硫因產量增速最快的地區。預計到2029年，產自國內的麥角硫因占全球市場的份額將達到49.62%。現階段，國內麥角硫因生產企業正在工藝構建、產品優化、行業規范等方面快速推進，爭搶賽道的勢頭十分強勁。
首先，麥角硫因制備工藝的不斷推陳出新，逐步實現高效量產。其中，華熙生物在麥角硫因的布局頗具代表性。2018年，華熙生物落子合成生物學，逐步構建起從平臺、人才、技術到轉化的合成生物全產業鏈自有閉環建設。經過不斷的工藝優化及菌株迭代，華熙生物開發了天然可持續的發酵工藝，通過一步法生物合成獲得了超高純度麥角硫因，打通了從玉米葡萄糖來源獲得麥角硫因的合成路徑。此外，針對發酵液中雜質成分復雜等難題，華熙生物創新性地開發了多級連續樹脂除雜工藝路徑，從預處理、到除雜、再到富集過程，構建了不添加有毒有害試劑的純化工藝。
再如，總部位于廣東的中科欣揚采用微生物細胞工廠全合成的技術路徑，實現麥角硫因高效合成，合成全周期縮短 24 小時，葡萄糖消耗量降低 28.5%，生產耗電降低 30%，耗水降低 50%，空氣污染、水污染均減少50%以上，并且持續優化降溫梯度、結晶濃度、攪拌方式等過程控制，一舉拿下三項純化工藝專利，實現了麥角硫因百噸級規模化量產。
此外，僅三生物、?和晨生物等，也紛紛實現了合成生物法麥角硫因的量產。依托GMP標準制藥生產平臺，僅三生物掌握了20噸發酵罐的發酵工藝和提純處理能力，其生產的麥角硫因純度超99.9%，還將麥角硫因的生產成本大幅降低。2023年8月，?和晨生物在合肥總部舉行敏捷量產平臺投產儀式，其敏捷量產平臺采用數字化、模塊化的設計理念，可快速、靈活地實現各類目標活性原料及生物基材料的量產。
第二，近年來，國內品牌密集推出麥角硫因爆款產品。比如，2023年，華熙生物自主研發生產的Bioyouth?-EGT Pure超純麥角硫因已正式上市。試驗表明，Bioyouth?-EGT Pure不僅能夠保護線粒體，還能促進Ⅲ型膠原蛋白生成，改善皮膚棕斑，提亮皮膚光澤。在同年的“了不起的中國原料”評選中，Bioyouth?-EGT Pure 超純麥角硫因榮獲“中國好原料”稱號。
此外，中科欣揚旗下的SIYOMICRO-ERGO? 麥角硫因產品，聚焦功效護膚原料、功能營養補充劑等領域。盡管公開渠道沒有顯示，但曾獲得珀萊雅投資的中科欣揚，或將成為前者以麥角硫因為主要活性成分的相關產品的原料供應商。而麥角硫因生物開發的Dr.Ergo?具有高穩定性，在2024食研匯超級原料大會上，榮獲年度“口服美容”大獎，被斯維詩的超光瓶、萊特維健的冰肌顏、GRANVER吉返盾等重磅產品作為麥角硫因原料。
第三，在國內麥角硫因生產企業的推動下，行業規則正在從各個維度快速完善。2023年9月，華熙生物主導起草的《化妝品用原料高純麥角硫因》正式發布實施，并已和中檢院合作進行國家官方麥角硫因的標準物質制定。
同時，僅三生物參與制定的國內首個《化妝品用原料麥角硫因》團體標準正式啟用，規定了化妝品用原料麥角硫因的技術要求、檢驗方法、檢驗規則、標簽包裝、貯存和保質期等行業標準。此外，麥角硫因生物參與起草了《進出口用原料質量標準L-麥角硫因》團體標準和《化妝品用原料麥角硫因》標準。2024年6月和晨生物主導編制的中國醫藥保健品進出口商會《麥角硫因》團體標準正式發布，主要針對國際市場客戶產品創新及品質管理要求，尤其是保健品、功能性食品和膳食補充劑等領域，嚴格規范了麥角硫因在生產、貯存、運輸過程中的質量管理等具體技術指標。
現實的難題
相對于玻尿酸、膠原蛋白等消費醫療領域上游的其他明星原材料，麥角硫因還困在十分小眾的范圍內。究其原因，產能限制之下，麥角硫因的下游應用并未真正繁榮起來。對于這個古老的氨基酸而言，解決穩定量產的難題，仍是當下的燃眉之急。
一方面，傳統化學方法制備麥角硫因，在成本和效率方面突破十分困難。在當前和以后一段時間，化學法制備仍是商業場景中麥角硫因的主要來源。預計到2029年，化學法麥角硫因的市場份額仍將保持在70%以上。
麥角硫因的化學合成通常需要一些特定的手性原料，如具有特定構型的氨基酸等，這些手性原料的來源相對有限，且其生產和提取過程可能較為復雜，并且為了確保合成反應的順利進行和產物的純度，對原料的純度要求極高，導致成本較高，限制了大規模的化學制備。同時，麥角硫因的分子結構較為復雜，化學合成往往需要多個反應步驟才能構建出完整的分子結構。比如，麥角硫因的制備需要經過多步的官能團轉化、成環反應等，每一步反應都需要精確的條件控制和優化，并且反應條件苛刻，任何一個步驟出現問題都可能導致整個合成路線的失敗或產率降低。
另一方面，新興的生物合成法解決了原料獲取、成本壓縮的難題，但在從菌株構建到分離純化、放量生產的各個環節，仍有很多技術瓶頸。具有高效合成麥角硫因能力的天然菌株往往產量較低，難以滿足大規模生產需求。從大量微生物中篩選出高產菌株如同大海撈針，需要耗費大量的時間和精力。而且，即使篩選到相對高產的菌株，其遺傳穩定性也可能較差，在傳代過程中容易出現產量下降的情況。
此外，通過合成生物法生產的麥角硫因，在發酵液中麥角硫因的濃度往往較低，其中存在的大量細胞碎片、蛋白質、多糖、培養基成分等雜質，與麥角硫因的物理化學性質可能較為相似，增加了分離的難度。更重要的是，用合成生物法制備麥角硫因，需要使用大量的培養基、能源等資源，及發酵過程的控制和管理所需要專業的技術人員和設備，都不斷推高麥角硫因的制備成本。
從某種意義上講，作為頗受消費端追捧的抗衰原料，麥角硫因剛剛走完了商業化的第一步。而最終能否在競爭激烈的醫美市場上立足，麥角硫因還有很長的路要走。