文 | 動脈網
想象空間是商業世界最值錢的東西。
2月20日，歌禮制藥因旗下口服小分子GLP-1R激動劑ASC30獲得的良好臨床數據，股價單日上漲35%；2025年開年不足2月，股價已經翻倍；從2024年8月至今，股價上漲750%。
GLP-1賽道天花板雖高，卻被巨頭所把持，跟隨者要想突圍得另辟蹊徑。在眾多差異化路線中，口服、多靶點、小分子和長效成為主流選擇，不同的發展路徑加上適應癥的差異能創造出更多的可能性。最近的幾筆交易顯示，口服小分子GLP-1或將成為未來重要的潛力品種，默沙東甚至為一臨床前管線豪擲20億美元。
近期幾筆GLP-1交易，據公開信息收集整理
2024年，司美格魯肽與K藥的銷售額均接近300億美元。若非受限于產能，司美格魯肽很可能在2024年就實現對K藥的超越。毫無疑問，這是一個屬于大藥的時代，而GLP-1類藥物無疑就是這個時代最耀眼的主角。要想從中分得一塊蛋糕，口服小分子GLP-1藥物無疑是那個能夠切走蛋糕的利器。
BIC潛力引發市場追逐
歌禮制藥用臨床數據打開了市場想象空間。
歌禮制藥自主研發的小分子GLP-1R激動劑ASC30，能夠同時適用于皮下注射和口服片劑給藥，并且各有特點。其中皮下注射劑型能夠做到每月一次給藥，半衰期堪比抗體藥物。而真正讓市場側目的，是其小分子口服劑型。
部分口服GLP-1藥物減重數據（非頭對頭），圖片源自華創新藥公眾號
這次公布的臨床數據中，在4周的治療時間內，ASC30幾乎是目前口服小分子GLP-1中效果最為顯著的，甚至優于此前占優的羅氏CT-996。并且CT-996在安全性方面存在一定的隱憂，包括有約85%的受試者出現惡心、胃食管反流；其他嘔吐、便秘、腹瀉和腹部脹氣癥狀也較常出現。
而從ASC30公布的數據來看，安全性問題不明顯。據歌禮制藥發布的公告，ASC30總體耐受性和安全性均良好，未發生嚴重不良事件（SAE），所有胃腸道（GI）相關不良事件（AE）均為輕度（1級）或中度（2級）。
即便是和全球研發進度最快的禮來Orforglipron相比，ASC30在4周治療周期內也具有一定優勢，目前來看僅略遜于Viking的VK-2735（100mg劑量組）。值得注意的是，此次ASC30公布的僅是隊列1（2毫克、5毫克、10毫克和20毫克）和隊列2（2毫克、10毫克、20毫克和40毫克）的數據，隊列3（5毫克、15毫克、30毫克和60毫克）的數據將于3月底讀出。屆時如能取得好的數據，將進一步助推市場情緒，打開想象空間。
對市場而言，一直期待GLP-1能在大眾減重領域持續取得突破。而阻礙這個進程的便是注射這種給藥方式，雖然司美格魯肽也有口服劑型，但必須在空腹或使用其他藥物前至少30分鐘，以不超過120ml的水服用。同時存在肽類物質生物利用度較低的問題。
因此，不會被酶降解、在體內更加穩定的口服小分子藥物備受期待。
對于藥企而言，小分子藥物在大規模制備方面的優勢也吸引著他們持續投入。歌禮制藥此次公布的數據，無疑為火熱的GLP-1賽道再添了一把火，只是想從中分得一塊蛋糕也并非那么簡單。
口服是剛需但做起來不容易
差異化是未來GLP-1市場競爭的重要手段。
現有的GLP-1多肽類藥物已經展現出巨大價值和前所未有的商業前景，能惠及數億相關并發癥和肥胖癥患者。同時，臨床上醫生和患者對于口服藥物的需求是真實存在且強烈的。
GLP-1市場的天花板很多時候受制于產能，在此情況下，禮來作為GLP-1賽道的兩大巨頭之一，布局了口服小分子GLP-1藥物Orforglipron。目前，Orforglipron的多個3期臨床已啟動，有望成為首個商業化的減重口服GLP-1小分子藥物。
當然，口服小分子GLP-1藥物研發并不容易，有企業就栽了跟頭。
在2024年，輝瑞決定終止小分子GLP-1 Lotiglipron的開發項目，這一決策主要基于在第二階段臨床試驗中觀察到的肝臟安全性的關鍵指標出現了異常波動。到2024年底，輝瑞旗下另一款小分子GLP-1藥物Danuglipron的2b階段臨床試驗結果公之于眾。盡管該藥物在減重效果上達到了主要研究目標，但安全性問題的出現迫使輝瑞重新審視其研發方向。隨后，輝瑞宣布將著手開發第三種口服減肥藥物，該藥物將針對與代謝調節及脂肪分解密切相關的新型途徑。
面對小分子GLP-1藥物的安全性困境，業界也在尋找破局之道。
例如設計以GLP-1為核心的多靶點藥物，聯合胃抑制肽受體（GIPR）、胰高血糖素受體（GCGR）、胰淀素（Amylin）、成纖維細胞生長因子21（FGF21R）等靶點。與單一靶點的GLP-1藥物相比，多靶點藥物能實現更高的治療潛力，在血糖控制及減重方面效果更顯著。
前文提到的CT-996便是羅氏以超30億美元收購Carmot Therapeutics所得，此次收購不僅收獲了小分子CT-996，還一并獲得了CT-388，CT-868等雙靶點激動劑。今后，羅氏和輝瑞，都將成為GLP-1賽道中差異化競爭的重要角色。
在保障有效性、安全性的前提下，小分子GLP-1藥物相較多肽GLP-1藥物存在明顯差異化優勢。因此，從MNC到Biotech都在積極參與，一副勢必打破多肽GLP-1壟斷地位的態勢。而國產口服小分子GLP-1或將成為其中的中堅力量。
國產口服小分子GLP-1異軍突起
國產管線成為全球口服小分子GLP-1“彈藥庫”。
目前全球研發進度靠前的口服小分子GLP-1管線是禮來的Orforglipron，其臨床數據也成為判斷后繼者潛力的標桿。
據之前披露的研究數據，在第26周的主要終點評估中，Orforglipron組在所有劑量下均顯示出具有統計學意義的劑量依賴性體重減輕，減重范圍為8.6%~12.6%，安慰劑組僅為2.0%。在不同劑量組別中，最高達92%的受試者體重下降至少5%，最高達75%的受試者體重下降至少10%。
口服制劑能做到接近15%的體重下降幅度，效果已然非常顯著。同時，Orforglipron減重的達標率高，最高可達92%，即幾乎所有的超重或肥胖的人群的體重都能下降至少5%。此外，Orforglipron在降糖方面的數據同樣優秀。
禮來預計Orforglipron在2025年完成3期臨床，在2026年獲美國監管批準。
在這樣的前提下，國內Biotech都在加速布局，據不完全統計，國內有超過20家企業布局了小分子GLP-1產品，能否對標禮來的Orforglipron是市場判斷他們前景的重要依據。
部分小分子GLP-1管線臨床數據及進度，據公開信息收集整理
可以看到國內小分子GLP-1藥物研發領域展現出顯著的潛力。以恒瑞醫藥的HRS-7535為例，該藥物作為國內首個進入第三階段臨床試驗的口服小分子GLP-1制劑備受矚目。據先前發布的臨床試驗結果，接受HRS-7535治療的受試者在治療的第四周平均減重范圍為4.3kg~7.7kg。在第36天時，5.4mg劑量組的受試者減重效果最為顯著，平均減重達到8.0kg。
另一家深耕GLP-1賽道的華東醫藥也有所布局，旗下口服小分子GLP-1藥物HDM1002在臨床中取得積極結果，目標劑量組范圍內受試者第28天（4周）體重較基線平均下降4.9%~6.8%。
除了前文所提及的歌禮制藥外，還有一眾中國Biotech值得關注，他們管線在減重領域的臨床數據已經和禮來相差無幾。
如誠益生物的ECC5004，在1期臨床試驗中，患者在接受為期4周的治療期間，平均體重減輕了5.8%（禮來3.4%）。銳格醫藥RGT-075的2a期臨床試驗數據顯示，在經過12周治療后，經安慰劑調整后體重減輕了5%（禮來7.9%）。
還有碩迪生物GSBR-1290，在2a臨床研究中，經安慰劑校正后8周患者體重下降幅度為6%（禮來5.7%），參與者的體重平均減輕了6.2%，這一數據具有高度的統計顯著性（p<0.0001）。特別是在第12周時，高達67%的GSBR-1290治療組參與者成功實現了≥6%的體重減輕，33%的體重減輕≥10%，而安慰劑組為0%。
德睿智藥的MDR-001，其1b/2a期試驗結果顯示受試者在經過12周治療后，安慰劑扣除后受試者平均體重下降6.9%（禮來7.9%）。此外，聞泰醫藥的VCT-220雖然沒有公布數據，但其在2024年底已經展開減重的臨床3期試驗。
據不完全統計，全球進入臨床階段的口服小分子GLP-1管線中，有一多半為國產管線，對于希望在GLP-1市場切一塊蛋糕的MNC來說，BD交易無疑是個方便快捷的選擇。今后的BD市場或能看到更多國產口服小分子管線的身影。
管線價值受認可，BD潛力彰顯
默沙東抬轎、國產口服小分子價值凸顯。
可以看到近兩個月來，全球范圍內關于GLP-1的動態已經明顯轉向多靶點、口服、小分子類型。另一方面國產小分子GLP-1產品管線的進度，相較于領先的禮來并未落后太多。
近期GLP-1產品管線動態，據公開資料收集整理
對于國內Biotech來說，將管線BD出去是一條重要發展路徑。一方面，這幾年諾和諾德和禮來憑借GLP-1營收大漲，其他MNC搶奪這塊蛋糕的意愿極其強烈；另一方面，對于國內Biotech來說，讓管線BD出海也是解決自身困境的一大出路。
需求端和供給端的完全契合，自然少不了交易，近兩年已經有多家MNC與國內Biotech達成合作，國內Biotech管線的價值已然被行業所認可。
如2021年12月，銳格醫藥與禮來達成合作，雙方將在未來數年內共同開發針對代謝性疾病領域的創新療法，重點項目就包括小分子GLP-1管線RGT-075，銳格醫藥獲得總計5000萬美元的預付款，其中包括部分股權投資，此外還將獲得最高15億美元的里程碑付款。
2023年11月，誠益生物與阿斯利康就其口服小分子GLP-1管線ECC5004/AZD5004達成授權合作協議，阿斯利康支付1.85億美元預付款，18.25億美元里程碑金額，以及一定比例的銷售分成。
2024年12月，默沙東宣布以1.12億美元的首付款，最高19億美元的里程碑款的代價引進了翰森制藥的口服小分子GLP-1受體激動劑HS-10535。值得關注的是，HS-10535作為一款尚處于臨床前階段的管線，就被默沙東以如此高昂的價格拿下，即使放在全球范圍內，也屬罕見。此外，翰森制藥還布局了包括聚乙二醇洛塞那肽注射液（GLP-1周制劑），HS-20094（GIP/GLP-1R雙靶周制劑），HS-10501（口服GLP-1R激動劑）等多個GLP-1管線。
整體來看，除了恒瑞和華東醫藥這樣的國內老牌藥企，聞泰醫藥、碩迪生物、誠益生物、德睿智藥與銳格醫藥等幾家Biotech緊隨其后。至于其他尚處于早期狀態的國產管線，還需加快進度，畢竟在2026年司美格魯肽的核心專利將陸續到期，趁這個窗口期搶奪市場將是這個賽道未來的主旋律。
減重只是開始
GLP-1賽道正在重復當初PD-1的內卷道路。
從降糖到減重、從給藥周期到多靶點、從多肽到小分子、從注射到口服，連適應癥也向腎病、肝炎等代謝類疾病拓展。今后GLP-1的研發會沿著兩條路徑走，一是減重的大眾用藥；二是代謝疾病及其相關并發癥的綜合管理。
以禮來為例，為了追趕諾和諾德，禮來為替爾泊肽布局了心力衰竭、代謝功能障礙相關脂肪性肝炎、心血管風險、慢性腎病、斑塊狀銀屑病等適應癥的研究，并在2024年底獲FDA批準用于中度至重度阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）和肥胖癥成人患者。
在小分子口服GLP-1藥物解決肝毒性、脫靶、副作用等安全性問題后，也有望在這些細分領域持續發光發熱。
現有的GLP-1多肽類藥物已經展現出了巨大的商業價值和前景，但市場對于口服藥物的訴求是異常強烈。多肽類口服藥受限于自身因素，在大規模制備方面難度遠大于小分子口服藥物。小分子口服藥有望成為GLP-1賽道后發者的重要差異化抓手。后續如何發展，動脈網將持續關注。