文｜氨基觀察
橫空出世的DS-8201，改變了很多藥企的軌跡，正如明星biotech Ambrx那樣。
2022年10月，Ambrx主動宣布暫停了ARX788的研發工作。
核心原因在于，HER-2 ADC藥物的市場格局發生了變化。ARX788臨床對壘的目標是第二代ADC藥物TDM-1，并且早期數據非常不錯，然而，DS-8201的崛起給ARX788帶來了極大的挑戰。
DS-8201過于強大，已經成功擊敗TDM-1，成為歐洲、美國二線乳腺癌治療的首選。在這一背景下，Ambrx沒有太大的信心，最終暫停了ARX788海外的臨床。
被改變軌跡的，不只是Ambrx，還有其中國合作伙伴新碼生物。海外臨床暫停后，ARX788中國臨床仍將由新碼生物繼續推進。
好消息很快傳來。2023年3月1日，新碼生物母公司浙江醫藥宣布，ARX788治療HER2陽性局部晚期或轉移性乳腺癌的II/III期臨床，達到期中分析的界值。數據顯示，其可以顯著延長無進展生存期，并具有顯著的統計學差異。
但奇跡最終沒有出現。2025年2月17日，在Nature上發表的ACE-Breast-02研究結果顯示，非頭對頭情況下，ARX788戰斗力或許略優于TDM-1，但遠不如DS-8201，且安全性方面也難言優勢。
中國市場何去何從，成了ARX788的未知數。
這或許也在進一步提醒藥企，在技術大航海時代，止損要趁早。根基不牢，就像站在泥沙之上打架——越用力，下陷速度或許越快。
/ 01 / 打不過的DS-8201
DS-8201上市之后，能不能打得過霸主，成了諸多HER-2 ADC必須回答的一個問題。很遺憾，ACE-Breast-02研究結果的公布，預示著ARX788大概率只能給出否定的答案。
這一研究旨在曲妥珠單抗耐藥的HER-2 乳腺癌患者中，評估ARX788與拉帕替尼加卡培他濱的療效差異。
在DS8201開展的諸多研究中，與ACE-Breast-02相似的是DESTINY-Breast03，后者旨在既往接受過曲妥珠單抗和紫杉烷治療的HER2陽性轉移性乳腺癌患者中，評估DS-8201頭對頭TDM-1的效果。
相同的患者群體、臨床終點指標，讓我們能夠在非頭對頭情況下，對ARX788、DS-8201、TDM-1的療效層面，有一個初步的認識。
先來看響應率方面。ARX788的ORR為63.8%，而在DESTINY-Breast03研究中，TDM-1、DS-8201的ORR分別為36.9%、78.9%。也就是說，ARX788要遠好于TDM-1，但略遜于DS-8201。
不過，雖然在響應率相對接近，但是在緩解深度方面，ARX788與DS-8201差距更大。
PFS方面，ARX788組的中位PFS為11.3個月，1年PFS率為49.3%。
而TDM-1的的中位PFS為7.2個月，1年PFS率為34.1%；DS-8201的中位PFS則為25.1個月，1年PFS率高達75.8%。
OS方面，ARX788的1年OS率分別為 87.3%，而DS-8201和T-DM1這一數值分別為94.1%和86%。
由此不難看出，雖然戰斗力可能略高于T-DM1，但與DS-8201能為患者帶來的超長生存期改善相比，ARX788的表現只能說“平平”。
換句話說，ARX788在療效方面，打不過DS-8201。
/ 02 / 安全性也不占優勢
當然，一款腫瘤藥物的評估不局限于療效，還包括安全性。
理想狀態下，這是一個既要、還要的問題，取得藥企在臨床研究中不斷摸索，取得一個綜合的平衡。而在現實中，也可以二者取一，要么療效更好，要么安全性顯著提高。
在中國臨床中，新碼生物對于ARX788的定位也有思考，那就是在安全性方面做得更好。因為在其看來，DESTINY-Breast03研究中，DS-8201毒性相關劑量停藥率為13.6%，并采用了嚴格的肺部疾病史納入標準。
確實，一直以來安全性都是DS8201躲不過的話題，尤其是間質性肺炎。
在實際臨床中，ARX788的停藥率有所降低為6.8%，但是在關鍵的副作用方面，其有過之無不及，肝毒性、眼毒性和間質性肺炎相比DS8201都要更嚴重。
在肝毒性方面，ARX788的天門冬氨酸氨基轉移酶和丙氨酸氨基轉移酶升高比例分別為70.9%和59.5%，大于等于三級的比例為1.4%和2.3%；而DS8201升高比例分別為23.3%、19.5%，大于等于三級的比例分別只有0.8%、1.6%。
ARX788的眼毒性也更強。DESTINY-Breast03研究中，DS8201報告的眼毒性較少，但ACE-Breast-02研究顯示，ARX788眼毒性達到74.5%，對照組不到1%。并且，ARX788組三級及以上的干眼和視力模糊分別達到了9.1%和12.3%。
至于DS8201被詬病的間質性肺炎方面，似乎也是ARX788威力更大。ARX788組的間質性肺炎比例達到了32.7%，3級及以上達到5.9%，5級以上達到了1.5%。
而在DESTINY-Breast03臨床試驗中，DS8201藥物相關的間質性肺病比例只有16.7%，0.8%為3級事件，沒有5級以上的超嚴重病例。
在這樣的臨床數據下，ARX788或許能夠在國內上市，但生存空間無疑會顯得非常逼仄。
/ 03 / 后來者沒有別的選擇
隨著DS-8201不斷交出碾壓性的臨床數據，HER-2 ADC后來者的命運也隨之發生改變。
毫不夸張地說，在DS-8201的追趕下，HER2 ADC的末位淘汰賽早已經開啟，后來者要么用盡全力與時間賽跑，占據先發優勢；
要么在抗體、連接子、毒素上做出自己的創新改造，至少做出并不那么差的產品，否則就只能被拍在沙灘上了。
隨著DS-8201的橫空出世以及越來越多的選手參賽，國內監管也必將會提高監管的標準，大批量me worse的ADC藥物，大概率難有未來。
當然，與DS-8201對壘并非唯一選擇。由于技術設計的不同，ARX788還有成為DS-8201善后者的可能。
初步的臨床數據顯示，針對12個月內使用DS-8201耐藥的患者，ARX788有效率約25%。基于此，Ambrx首席執行官認為，ARX788的定位可能是DS-8201耐藥患者的首選。
不過，隨著Ambrx被強生收購，其發展重點早已不是ARX788。后續結果如何，仍需要新碼生物自己去做出探索的選擇。
ARX788的經歷也為我們帶來了啟示，那就是在有霸主當道的賽道上，biotech要足夠靈活。也只有這樣，才有可能在殘酷的創新藥世界，生存下去。