文｜動脈網

近日，江浙滬各大醫院頻繁出現“搶人”一幕。以杭州某三甲醫院皮膚科為例，一旦有新的患者入院，醫生就會開始爭先恐后，“這個我要了”、“這個先留給我”、“這個我現在有急用”、“這個先歸我”等語錄在其內部群里反復刷屏。

事實上，這并非個例。根據一組數據統計，截至2024年6月，僅僅浙江一個省，已開始啟動的特應性皮炎臨床研究項目就超過500個；另外從各大主流平臺來看，大量與自免相關的臨床招募也層出不窮；最后是在各類行業群里，也主要是圍繞臨床招募的話題展開。不難發現，當前整個自免領域都沉浸在“搶患者”的熱鬧氛圍之中。

圖1. 國產自免藥臨床招募熱鬧

這絕對是難以見到的一幕，但這并非首次，臨床項目“搶人”其實國內早有先例，上一次便是出現在PD-1/PD-L1這個劃時代的品種。據悉，在最緊張時期，國內大城市里的非小細胞肺癌患者一度“不夠用”，要知道該患者群體數量龐大，每年新增比例超過80%，如此情況下還能出現“供不應求”，由此可見其臨床競爭激烈程度。而在這之后，PD-1分水嶺也就此形成，百澤安、達伯舒、開坦尼、漢斯狀等拳頭產品脫穎而出，并搶走大量市場份額。

那么如今，國產自免臨床研究再次重現“搶人”一幕，這是否意味著該領域也將很快分出勝負？一場久違的“大戰”當前已經蓄勢待發？

自免進入“AII IN”時代

2024年，自免產品商業化放量再上一個臺階。

圖2.2024年Top5自免暢銷藥（數據來源：公開資料）

透過財報發現，自免不僅在全球暢銷藥Top10中占據三席，與腫瘤分庭抗禮；另外多個產品也增長明顯，賽諾菲度普利尤單抗（Dupixent）大賣141.79億美元，同比增長23%；艾伯維瑞莎珠單抗（Skyrizi）和烏帕替尼（Rinvoq）分別銷售117.18億美元和59.71億美元，并且漲幅都在50%以上。對此，行業不斷發出感嘆，當前的自免就是十年前的腫瘤，以此來強調自免領域巨大的市場潛力。

具體而言，以銀屑病、類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、特應性皮炎、哮喘為代表的自免疾病，患者群體數量龐大，并且增長趨勢明顯，再加上當前市場滲透率普遍較低，因此有諸多可能性亟待挖掘。另外從產業格局來看，不同于存量市場下一片紅海的腫瘤，自免領域當前競爭相對開放，諸多市場增量機會還都蘊藏其中。

這顯然吸引了全球頭部藥企的注意，于是在近幾年，“諸神之戰”開始逐漸從腫瘤向自免遷移。

尤其以艾伯維“守擂”自免藥王為例。據悉，為對沖修美樂（Humira）專利到期影響，艾伯維近些年一直在加大投入，其中光在2024年免疫領域交易數量就多達7筆，涉及總金額超過50億美元，這占其全年收并購體量的一半。即便如此，艾伯維依然不踏實，在自免上的研發投入也在激增，2024年斥資121.91億美元，同比增長66.66%。值得一提的是，這是其研發投入的歷史最高水平。

有人在“守擂”，當然就有人渴望“奪嫡”，這就是賽諾菲。2024年上半年，度普利尤單抗銷售額來到66.6億美元，正式超越修美樂，成為新一代自免藥王。進入年末，度普利尤單抗優勢進一步擴大，以23.1%的增速突破140億美元大關，直接讓新一代自免藥王之爭沒了懸念。不過賽諾菲并不想坐以待斃，除度普利尤單抗之外，其在自免領域還有9款藥物銷售額都有望超過50億美元，這無疑使其擁有了更多底氣。

“自免三強”之一的強生當然也沒閑著，它在拼命“自救”。2024年，強生多款自免產品呈負增長態勢，拳頭產品烏司奴單抗同比下降4.6%；曾經帶給強生超900億營收的英夫利西單抗2024年收入已下滑至16.05億美元；戈利木單抗則微跌0.3%，過去一年營收僅21.9億美元。受此壓力，強生近些年開始瘋狂押注，其中光是收購Momenta一案，強生就花費高達65億美元；今年年初，強生又以12.5億美元將臨床前階段STAT6抑制劑KP-723納入麾下，大有“AII IN”自免的勢頭。

除了傳統霸主，以諾華和羅氏為代表的新興勢力，當前也在持續加碼。據悉，羅氏奧瑞珠單抗已經沖進2024年全球自免領域藥品銷售Top5，而其獲批適應癥目前僅兩項，這意味著其銷量遠未到天花板。諾華同樣值得期待，目前圍繞自免領域共推進15個I/II期臨床項目，8個III期項目，接下來5年內，諾華預計將有6個III期和10個以上II期結果讀出，而在這背后，實際上就是超百億美元的巨額投入。

圖3.恒瑞醫藥自免在研管線進展（圖片來源：恒瑞官網）

事實上，不只是MNC，國內藥企同樣在“豪賭”自免。據動脈網不完全統計，2020年至今國內共有58家上市藥企布局自免領域，其中以恒瑞最為典型，目前在自免領域已有17條管線進入臨床，為國產之最；另外一個代表性案例是三生國健，2023年三生將所有腫瘤管線剝離，全力聚焦自免領域研發，目前擁有IL家族最完整布局，且進度全部處于國產前三。

在當前資本寒冬下，卻出現了某一個治療領域頭部藥企競相涌入的情況，這實在難得。但透過現象看本質，在一筆筆巨額投入之中，無不在向行業傳遞這樣一個關鍵信息：自免正逐步取代腫瘤，成為全球醫藥市場增長的核心引擎。

國產自免進入密集上市期

2024年，無疑是國產自免藥物的爆發之年。

重點以產品端為例，全年共有三款重磅藥獲批上市，分別是智翔金泰的賽立奇單抗和恒瑞醫藥的夫那奇珠單抗，以及康諾亞旗下的司普奇拜單抗。而三款獲批藥來頭都不小，司普奇拜是國產首個、全球第二款IL-4R抗體藥物；而賽立奇和夫那奇珠則在同一天獲批，共同成為首款國產IL-17A單抗藥物。

除了已獲批產品，在研發管線端，國產自免藥更是表現強勢，多個關鍵靶點均將迎來密集收獲期。

圖4.國產IL-4R靶點藥物研發進展（臨床Ⅲ期及以上）

先以IL-4R單抗為例，除已上市的司普奇拜之外，目前還有8款國產IL-4R單抗處于臨床Ⅲ期階段，包括康方生物的曼多奇單抗、恒瑞醫藥的SHR-1819、智翔金泰的GR1802以及三生國健的SSGJ-611等。這意味著，國產IL-4R單抗將在未來1-2年內密集上市，屆時將向百億重磅藥普利尤單抗發起猛烈沖擊。

圖5.國產IL-17A靶點藥物研發進展（臨床Ⅲ期及以上）

相比于IL-4R，IL-17A單抗競爭更為激烈，而相應地，國產發力力度也更大。一方面是在已上市的6款IL-17A單抗藥物中，國產藥已占據兩席；另一方面從臨床管線來看，目前國內還有超過10款IL-17A單抗已進入Ⅲ期臨床試驗，主要涉及康方生物、百奧泰、君實生物等頭部企業。不難看出，國產IL-17A單抗當前大有“圍獵”海外藥企的態勢。

圖6.JAK抑制劑國內研發進展（數據來源：insight數據庫）

說完白介素抗體家族，接著再聚焦到自免領域另一大關鍵靶點——JAK抑制劑。據insight數據庫統計，目前國內已有4款JAK抑制劑處于NDA階段，另外還有超過50款在研，其中有13款已經進入Ⅲ期臨床。在這之中，迪哲醫藥的戈利昔替尼處于第一梯隊，目前已于2024年6月正式獲批上市。值得一提的是，戈利昔替尼是全球首個且唯一作用于JAK/STAT通路的治療r/r PTCL的新藥物，這突破了該領域的臨床治療瓶頸。

進度處于第二梯隊的國產JAK抑制劑包括恒瑞醫藥的艾瑪昔替尼以及澤璟制藥的吉卡昔替尼，目前兩款藥均在申報上市階段。其中艾瑪昔替尼現已在國內遞交4項適應癥上市申請，其中有3項適應癥將于今年上半年獲批上市；而吉卡昔替尼則是有多個適應癥都已經處于II期臨床及以上階段。可以預見的是，正在狂飆的國產JAK抑制劑有望在未來三年內實現快速放量。

而當多款藥物已走到上市申請或后期臨床階段，這無不在證明：國產自免正在迎來自己的時刻，進口藥物占主導地位的市場局面已經被一一打破。

巨頭環繞，國產內卷，商業化如何突圍？

事實上，當前國產自免藥物的密集收獲僅是序幕，后續商業化大戰才是檢驗成果的最終試金石。

據弗若斯特沙利文預測，2030年國內自免藥物市場將增長至199億美元，年復合增速達27.2%。而面對如此巨大的蛋糕，未來產品之間的競爭無疑將變得格外激烈，尤其是對于國內自免藥企而言，其不僅要應對外資巨頭的強勁挑戰，同時也要面臨國內同行的極度內卷。

那么，到底要如何脫穎而出呢？

首先一點就是要在價格上保有優勢。事實上，自免疾病被稱為“不死癌癥”，如強直性脊柱炎、系統性紅斑狼瘡等，通常不會直接致死，但也難以根治，患者需要長期甚至終生用藥，這因此使得患者對于藥物價格格外敏感。

圖7.2018-2024修美樂全球銷售額情況（數據來源：公開資料）

以修美樂在中國市場“吃癟”為例，其早在2010年就已進入中國市場，但銷量一直不理想，全年最高營收僅2700萬元，并且還在持續下降。這其中的主要原因就是高額定價，在獲批上市的前9年，修美樂一直維持7600元/針，患者一年下來需要花費近20萬元。雖然在進入醫保后，價格降至1290元/針，但為時已晚，競品白介素抗體開始攻城拔寨，并進一步壓縮了修美樂的市場份額。

這無疑給國產自免創新藥敲響了警鐘，在當前市場情形下，只有做到“價廉物美”，才有可能繼續留在牌桌上。于是，進入醫保“以價換量”成為了共同選擇。這一方面是因為當前自免市場滲透率低，國內自免患者就診率不到30%，進入醫保后則可以快速覆蓋下層市場，增加藥物可及性；另一方面則是從穩定收益來看，自免等同于慢性病，進入醫保后可以打開更大的想象空間。

其次是要盡可能地拓寬適應癥。不同于腫瘤，自免疾病之間存在共患率，一款創新藥至多可以捆綁約10個以上適應癥，因此一旦首個適應癥獲批，之后就有成為集束炸彈的可能。所以，自免一直是以適應癥打天下，就以度普利尤單抗為例，其之所以能夠成為新一代自免藥王，核心點就是在于其在適應癥層面的快速拓展，目前已獲批7項適應癥，并且當前仍在加速。

這對于國產藥來說也是如此，只有更多地獲批新適應癥，才能在激烈的市場競爭中站穩腳跟。三生國健早已意識到這一點，在放棄腫瘤“AII IN”自免之后，其目前擁有IL家族最完整管線，并且在包括慢性阻塞性肺病、特應性皮炎、哮喘、銀屑病等患者基數龐大的適應癥上均有布局，且當前進度均處于國產前三，顯然已經占據了先發優勢。

最后是在做出差異化上。眾所周知，國產自免藥起步較晚，且市場長期被外企壟斷，因此想要與之進行抗衡，甚至是彎道超車，除了在價格上要更有優勢，還有一點就是要形成差異化。以競爭最為激烈的IL-17A單抗為例，國產為此花費了不少功夫，智翔金泰的賽立奇單抗采用全人源IgG4類型抗體，親活力更高，活性更強。同一時間獲批的夫那奇珠單抗除了銀屑病之外，還布局了銀屑病關節炎、狼瘡腎炎、格氏眼病、中軸型脊柱關節炎等多個適應癥。

對此，某藥企負責人談道，“對于自免來說，成熟靶點未來的差異化方向，一方面是可以通過進一步減少用藥頻次，延長給藥周期；另一方面則是通過改變劑型，并以此提高依從性和滲透率。除此之外，一些新的靶點包括TSLP、OX40、TL1A等，也非常值得關注。而差異化的部署，不僅可以優先受到大藥企‘青睞’，同時也可以有極大可能性推動藥企上市盈利，并產生良性循環。”

可以說，在新型生物藥數量、市場滲透率以及醫保覆蓋率不斷提升的當下，國產自免藥顯然是趕上了發展的黃金時期。但最終誰能脫穎而出，還是要靠硬實力說話，不過，可以確定的是，在多個疾病領域已經極度內卷，藥企逐漸感覺疲憊的當下，“自免”這個新故事顯然吸引了更多國產藥企的注意，而那些“搶跑者”，有望率先吃到市場紅利。