文｜動脈網

雙抗正值風口，三抗已初露苗頭。

2025年1月13日，先聲藥業旗下抗腫瘤創新藥公司先聲再明宣布，已與全球制藥公司艾伯維（AbbVie）就其處于中國和美國進行臨床1期研究階段的，GPRC5DxBCMAxCD3的TCE三抗管線SIM0500達成許可選擇協議，艾伯維將支付給先聲再明一定的預付款以及最高10.55億美元的選擇性權益付款和里程碑付款，以及大中華區以外地區的銷售分成。

盡管單克隆抗體和雙特異性抗體在臨床治療上都發揮了至關重要的作用，但對于惡性腫瘤的治療療效仍然有限。隨著抗體藥物的發展，同時靶向三個特異性抗原結合位點的三特異性抗體，在腫瘤治療領域展現了非凡的應用前景。

與雙特異性抗體相比，三特異性抗體還能夠與腫瘤細胞或免疫細胞表面的另一個靶點相結合，或橋接免疫細胞并阻斷雙信號通路等作用，更有利于將藥物或免疫細胞重定向至腫瘤部位，增強結合特異性，提高靶向性，降低脫靶毒性，從而提升抗腫瘤能力。

因此，雖然當下全球暫時沒有三抗藥物獲批，可是已經有不少中國Biotech布局其中。同時，MNC也從2024年開始布局，或許我們將在2025年的BD交易中看到越來越多的三抗管線。

MNC悄然入局

2024年三抗的交易數量超過了過去3年的總和且總額近80億美元。

與雙抗的雙靶點相比，三抗的抗體組合更加豐富多樣，也為抗體藥物的研發提供了更多的空間。因此，MNC開始通過并購、許可交易以及股權投資等方式入局三抗/多抗賽道。

近幾年三抗交易情況，據公開信息收集整理

可以看到，包括輝瑞、艾伯維、GSK、吉利德以及默沙東這些MNC在2024年都已出手，特別是默沙東一年內就花了近40億美元并購兩家專注于三抗藥物開發的公司，可見其對三抗的態度。

其中，以30億美元賣給默沙東的EyeBio值得一說。EyeBio成立于2021年，迄今為止融資1.3億美元，而默沙東早在A輪就參與其中。2024年2月，EyeBio公布了其核心管線EYE103的1b/2a期臨床積極數據，隨后在5月，默沙東便出手并購，到了8月，Clinicaltrials網站便出現了EYE103臨床2/3期試驗的信息，可謂是惟快不破。

默沙東在2024年1月并購Harpoon的交易則更凸顯默沙東對三抗的看好。此次交易除了收獲臨床中頗具前景的DLL3/CD3抗體管線外（MK6070），還得到了Harpoon多個三特異抗體平臺，其中包括在腫瘤微環境中特異性激活的ProTriTAC和TriTAC-XR三特異抗體平臺這一前瞻性技術平臺。

值得注意的是，據Insight數據庫信息，MK6070和羅氏的RO7616789以及澤璟生物的ZG006是全球范圍內僅有的三款進入臨床階段的靶向DLL3的三抗管線。到了8月份，第一三共與默沙東簽訂MK6070的全球共同開發和商業化協議（默沙東保留該藥在日本的獨家權力），第一三共將付出1.7億美元的首付款。

有意思的是Harpoon也曾出現在艾伯維的故事里，早在2019年，艾伯維以3000萬美元+5000萬美元的里程碑付款獲得了Harpoon旗下一條三抗管線的全球獨家授權。只是后來艾伯維對其重視不夠，將權益退回。

此次艾伯維花大價錢收購先聲再明的三抗管線，很有可能是受到競爭對手的影響。例如強生旗下就擁有CD38單抗、BCMA-CAR-T、BCMAxCD3雙抗、甚至GPRC5DxCD3雙抗等多個多發性骨髓瘤（MM）領域產品，而艾伯維自身僅有一款BCMAxCD3雙抗似乎顯得勢單力薄。

先聲再明的GPRC5D/BCMA/CD3三抗在前期研究中表現出了針對MM細胞的強大T細胞毒性效應，腫瘤殺傷效果顯著，耐受性好，起效劑量低，停藥后腫瘤不復發等多重優勢。對艾伯維而言，既然錯過了GPRC5D/CD3雙抗，直接入局BCMA/GPRC5D/CD3三抗也不失為一種選擇。

從這些并購事件不難看出，進入臨床階段的三抗管線擁有較高的交易價值。此外，涉及熱門靶點的三抗管線，也極具BD潛力。目前，全球的三抗管線已經開始向腫瘤和自免這兩大市場推進。

超100條管線在研，默沙東靠并購領先

三抗的多樣性帶來的更多可能性，讓藥企趨之若鶩。

盡管目前尚未有三抗藥物獲批，但已有多家生物醫藥企業布局三特異性抗體，并研發設計出具有迭代優勢的靶點組合藥物。據不完全統計，目前全球三抗藥物管線已超百條，其中約有一半已進入臨床階段，只是大多數尚處于臨床早期階段。

部分在研三抗管線，據公開信息整理

MNC中，賽諾菲布局較多，如靶向Anti-CD3/CD38/CD28的SAR442257，其介導了強烈的腫瘤細胞殺傷作用，與抗CD38單抗相比，SAR442257在體外對CD38高表達和CD38低表達的MM細胞均表現出高3~4個數量級的殺傷效力。SAR443579（NKp46/CD16/CD123）則有可能成為血液瘤患者的新選擇。輝瑞開發的Anti-IL-13/IL-4/TSLP(PF-07275315)，屬于三功能融合蛋白，針對特應性皮炎已進入臨床2期。

從時間上來看，全球的三抗/多抗管線從2021年開始大幅增長，國內同樣也是從這一年開始出現增長。到了2024年，已經有多家中國Biotech布局三抗賽道，僅這一年，國內就有超過10條三抗1類新藥管線首次在國內獲批IND，進展較快的包括天廣實、百利天恒、神州細胞、信達生物、嘉和生物、澤璟生物、恩沐生物、博銳生物以及普米斯等。

從適應癥分布來看，三抗延續了單抗和雙抗類藥物類似的思路，最熱門的領域依然是腫瘤，整體管線占比超過50%，畢竟抗腫瘤藥物市場需求大、醫保覆蓋范圍廣，企業有推動創新的動力。

國產三抗百花齊放

國內藥企正悄然加速三抗賽道的研發。

如基石藥業在2024年底宣布旗下用于治療多種實體瘤的管線CS2009（PD-1/VEGF/CTLA-4三特異性抗體）已在澳大利亞遞交臨床試驗申請。受此消息影響，公司股價一度上漲7%。

市場之所以如此熱情，既有康方雙抗在2024年的鋪墊，也有市場對于后續三抗爆發的期待。

從作用機制來看，PD-1/VEGF/CTLA-4三特異性抗體相對于康方PD-1/VEGF雙抗，anti-CTLA-4能促進更多初始T細胞激活、遷移浸潤至腫瘤組織。在第39屆癌癥免疫治療學會年會上基石藥業公布的臨床前數據顯示，CS2009展示出優于潛在競品(包括PD-1/CTLA-4雙抗、PD-1/VEGFA雙抗以及抗PD-1/抗CTLA-4聯合療法)的抗腫瘤活性。

此外，阿斯利康的PD-1/CTLA-4雙抗目前也有4項適應癥（非小細胞肺癌、胸膜間皮瘤、宮頸癌和頭頸鱗癌）處于臨床3期階段，且從前期數據來推斷成功概率較高。并且這些靶點都是成熟靶點，組合之下能覆蓋包括非小細胞肺癌、卵巢癌、腎細胞癌、宮頸癌、肝細胞癌、胃癌等多個腫瘤適應癥。同時對于PD-(L)1療法響應不佳的PD-L1低表達或PD-L1陰性的群體也能進一步獲益。

如果說康方的PD-1/VEGF雙抗有希望向K藥發起沖擊，那么基石藥業和宏成藥業都有布局的PD-1/CTLA-4/VEGF三抗是否也有進一步的空間呢？

三特異性抗體按照作用機制的不同主要分為：T細胞接合器、免疫檢查點抑制劑、NK 細胞接合器、靶向三個腫瘤相關抗原、延長半衰期的TCE以及三功能融合蛋白等。目前的國產三抗管線類型相對全面。

恩沐生物的CMG1A46藥物為靶向CD3/CD19/CD20的三特異性抗體，其適應癥為急性淋巴細胞白血病、血液腫瘤、濾泡性淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤。CMG1A46同時靶向 T細胞表面的CD3以及B細胞上的兩個抗原表位CD20和CD19，通過募集CD3+T細胞增強T細胞功能，介導B細胞耗竭并殺死表達CD19/CD20的B細胞。

基石藥業的CS2006是靶向4-1BB/PD-L1/HSA的三特異性抗體，它是一款免疫檢查點抑制劑，同時靶向腫瘤免疫抑制性PD-1/PD-L1通路和腫瘤免疫刺激性4-1BB通路，發揮PD-L1阻斷作用以及4-1BB激活的協同效應，僅局部激活腫瘤定向的特異性免疫應答。

嘉和生物的GB263(Anti-EGFR/cMET/cMET)則走了靶向三個TAA的路徑。通過靶向EGFR和兩種不同的cMET表位，阻斷cMET及EGFR的信號通路，下調cMET和EGFR的蛋白水平。拓創生物的TAVO-412也選擇了類似思路。

普米斯生物的PM-8003是靶向PD-L1/TGF-β/VEGF的三功能融合蛋白，通過阻斷TGF-β通路可以減少Treg細胞的數量，增加效應T細胞的活性，從而恢復對抗PD-L1治療的敏感性。

有意思的是，國產三抗才剛加速，四抗就已經起步。

2024年12月20日，百利藥業GNC-038四特異性抗體注射液的臨床試驗申請獲得NMPA默示許可。9月20日，百利藥業GNC-077多特異性抗體注射液臨床試驗也獲得國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）批準。

基于GNC平臺，百利天恒開發了多款候選藥物。其中，除未披露的GNC-077外，還有3款四特異性抗體已處于臨床開發階段，包括GNC-038（CD3 × 4-1BB × PD-L1 × CD19）、GNC-035（CD3 × 4-1BB × PD-L1 × ROR1）和GNC-039（CD3× 4-1BB × PD-L1 × EGFRvIII）。

可以看到國產多抗在腫瘤領域布局較為全面，考慮到近來MNC頻繁收購雙抗資產，并著手將腫瘤雙抗管線拿去做自免臨床，未來三抗在自免市場同樣極具想象空間。

自免開始卷三抗

TCE的熱浪終究開始撲向了自免。

2024年TCE雙抗出盡了風頭，如CD19/CD3，CD20/CD3等。2024年的交易顯示未來三抗TCE將是一個重要的發展方向。2024年10月，GSK宣布以8.5億美金收購中國恩沐生物的三特異抗體CMG1A46，根據協議，GSK將向恩沐生物支付3億美金的首付款。

值得注意的是，新聞顯示GSK計劃開發和商業化CMG1A46，并將重點放在B細胞驅動的自身免疫疾病上，如系統性紅斑狼瘡（SLE）和狼瘡性腎炎（LN），并有可能擴展到相關的自身免疫疾病。

據之前披露的信息，CMG1A46不僅可以殺傷CD19、CD20雙陽性的B細胞，還可以清除CD19或者CD20單陽性的細胞，同時在體外的半數效應濃度僅為0.3pM，與傳統的1+1型CD20 TCE相比，具有更好的安全性和更強的活性。在體內，CMG1A46可以在24小時內快速的清除B細胞，與傳統CD20 TCE雙抗相比可以給到更高的劑量，在1mpk的劑量下對B細胞的清除持續了28天。

艾伯維此次收購先聲藥業的SIM0500三抗，在血液瘤之外，BCMA和GPRC5D靶點在某些自免疾病的B細胞上也有表達，現有靶向BCMA的藥物已經在干燥綜合癥、NMOSD、系統性硬化癥、類風濕關節炎等自免疾病中展現出療效。未來SIM0500在自免領域同樣具有開發潛力。

有意思的是，NewCo的風也開始吹到國產多抗上。

2025年1月，藥明生物與Candid Therapeutics達成研究服務合作協議，Candid將擁有一款基于藥明生物通用型多特異性抗體專利技術平臺WuXiBody發現的，處于臨床前開發階段的三特異性抗體的全球權益。就在20多天前，Candid還一口氣宣布了三筆關于TCE與中國Biotech的研發合作交易。

2024年11月，維立志博與風險投資公司Aditum Bio就一款三抗藥物達成了一項產品的獨家選擇權及許可協議，雙方將基于維立志博CD19/BCMA/CD3三特異性T細胞銜接器（TCE）LBL-051，成立新藥研發公司Oblenio。

三特異性抗體管線有望成為2025年靚麗的風口。