界面新聞?dòng)浾?| 陳楊

界面新聞編輯 | 謝欣

編者按：截至2024年，中國有多少企業(yè)正在“出海”，沒有一個(gè)準(zhǔn)確的數(shù)字，有的統(tǒng)計(jì)認(rèn)為是50萬家，而有的報(bào)告則表示有70萬家，圍繞“出海”做服務(wù)的公司則更多。一批中國企業(yè)為了尋找結(jié)構(gòu)性機(jī)會(huì)、謀求更廣闊的增長空間，毅然登上了“出海”的商貿(mào)船。客觀上這也是中國產(chǎn)業(yè)發(fā)展的必然結(jié)果，任何地緣政治帶來的紛爭都無法阻擋這一進(jìn)程。如果把中國企業(yè)的全球化看作一株植物，那么這株植物正日漸根深葉茂，從把商品賣到海外，到在當(dāng)?shù)卦顿Y建廠，建立起真正的全球品牌來。這背后是一個(gè)個(gè)出海人的篳路藍(lán)縷，踩過無數(shù)坑，付出了夜以繼日的艱辛，踏出了一條條今天可以稱之為“路”的路。

在復(fù)宏漢霖這家創(chuàng)新藥公司的官網(wǎng)里的后期產(chǎn)品管線圖中，散落著不少地球、徽章的小標(biāo)識(shí)，它們分別代表著國際多中心臨床研究、美國橋接試驗(yàn)、美國或歐盟上市申請。而曲妥珠單抗（漢曲優(yōu)）旁邊的對鉤則意味著，公司這款核心產(chǎn)品已經(jīng)在中美歐等超過50個(gè)市場上獲批。

這些藥物先后進(jìn)入臨床、申請上市、獲得批準(zhǔn)，最終進(jìn)入全球各地的醫(yī)院，經(jīng)過醫(yī)生處方，用到各種膚色患者的身上。在復(fù)宏漢霖，掌握著每條管線在世界各地前進(jìn)方向和進(jìn)度的舵手叫李錦。

李錦是復(fù)宏漢霖全球藥政負(fù)責(zé)人，負(fù)責(zé)擬定藥政事務(wù)戰(zhàn)略，帶領(lǐng)注冊團(tuán)隊(duì)在藥物臨床前、進(jìn)入臨床試驗(yàn)、申報(bào)上市的各個(gè)階段，與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通，遞交符合當(dāng)?shù)匾蟮乃幤焚Y料，以確保產(chǎn)品在國內(nèi)和國際市場的注冊申報(bào)。

如今，李錦大部分的工作時(shí)間不是在開會(huì)，就是在開會(huì)的路上。會(huì)議那頭連接起的是公司內(nèi)部研發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)量各個(gè)部門的同事，以及各個(gè)時(shí)區(qū)里的外部合作伙伴、供應(yīng)商和監(jiān)管機(jī)構(gòu)。在夜深人靜的晚上，收到來自另一個(gè)半球的受理書和回復(fù)函也是常事，每時(shí)每刻都可能是她的工作時(shí)間。

與研發(fā)人員相比，注冊人員努力的方向不是篩選出親和力更高的化合物、畫出兩條清晰獨(dú)立的生存期曲線、與難以捉摸的大自然和生命體交手，而是接過前者的接力棒，尋找政策利好中的機(jī)會(huì)、彌合制藥實(shí)際過程和各地監(jiān)管要求之間的缺口，最終在科學(xué)和商業(yè)的雙重競賽中突圍，讓藥物盡快上市。

實(shí)際上，中國創(chuàng)新藥開始走向世界、接受歐美成熟監(jiān)管體系考驗(yàn)的時(shí)間還非常短。三年多的出海國際注冊經(jīng)歷里，李錦也在不斷刷新觀念、積累經(jīng)驗(yàn)。

而這也是中國創(chuàng)新藥們在出海時(shí)的必經(jīng)之路。

以下是李錦對界面新聞的自述：

從等風(fēng)到吹風(fēng)的人

我最早進(jìn)入藥企做的其實(shí)是藥物研發(fā)。研發(fā)也需要寫資料，就自然而然接觸到下游的注冊環(huán)節(jié)，轉(zhuǎn)去做了注冊。

剛?cè)胄械臅r(shí)候，我根本沒想過有一天能帶藥物出海。最初，我在本土藥企，項(xiàng)目大多是仿制藥、改良新藥或者仿創(chuàng)藥，在注冊上沒什么技術(shù)難度。到2006年，我加入跨國藥企默沙東，手上的項(xiàng)目也變成了支持進(jìn)口藥在國內(nèi)獲批。

外企中國區(qū)的注冊人員是全球總部和國內(nèi)監(jiān)管機(jī)構(gòu)之間的橋梁。我們要向總部反饋國內(nèi)的監(jiān)管要求，獲得支持進(jìn)口藥在國內(nèi)獲批的證據(jù)資料，再遞交給國內(nèi)監(jiān)管機(jī)構(gòu)。

我當(dāng)時(shí)一度震驚于跨國藥企海量的資料庫。比如開發(fā)一個(gè)全新的化合物新藥，公司在臨床前就做了幾百個(gè)動(dòng)物試驗(yàn)，臨床階段也經(jīng)常做幾十個(gè)I期研究，比較餐前、餐后各種模型，考察生殖毒性、致畸性方方面面。

我問總部要一個(gè)藥物的非臨床資料，對方光是給出的清單就有正反好幾頁，我就得在其中找到最針對當(dāng)下申報(bào)適應(yīng)證的那些資料。在研究的資金實(shí)力和成果積累上，國內(nèi)的創(chuàng)新藥企到今天都難以望其項(xiàng)背。

但在當(dāng)時(shí)，中國還不是跨國藥企們的核心市場，國內(nèi)的監(jiān)管要求也沒有和國際接軌。我們常常要一邊在總部面前“刷存在感”，極力說明中國龐大的患者群體和市場空間，以及國內(nèi)一些監(jiān)管要求的必要性和政策利好，讓總部能“帶中國區(qū)一起玩”；一邊得催促國內(nèi)的藥審中心加快審批流程。

這和現(xiàn)在我在復(fù)宏漢霖去做全球注冊、布局的理念完全不一樣。一個(gè)是等風(fēng)吹過來，一個(gè)是我們努力把風(fēng)吹出去。

十幾年下來，當(dāng)化藥、生物藥、上市前上市后各種面向國內(nèi)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的注冊都做過之后，我的職業(yè)生涯進(jìn)入了一個(gè)瓶頸期。所以三年多以前，得知復(fù)宏漢霖要招一個(gè)做國際注冊的團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人時(shí)，我很感興趣，這相當(dāng)于我的工作空間一下變大了。

波折首戰(zhàn)

2021年9月，我加入復(fù)宏漢霖時(shí)，公司就給我提了幾個(gè)要求，包括擴(kuò)充注冊團(tuán)隊(duì)，為出海做準(zhǔn)備。

3個(gè)月后，我們的PD-1斯魯利單抗（漢斯?fàn)睿喎QH藥）一線治療小細(xì)胞肺癌的國際多中心III期試驗(yàn)揭盲，這也是公司的第一款創(chuàng)新藥，數(shù)據(jù)非常驚艷，公司隨即決定去做海外遞交申請。

大家立刻開始緊鑼密鼓地準(zhǔn)備監(jiān)管溝通資料。但實(shí)際上我當(dāng)時(shí)很焦慮，因?yàn)橐粊砣藛T不夠、二來經(jīng)驗(yàn)沒有——當(dāng)時(shí)我們注冊團(tuán)隊(duì)才二十人不到，而且大家誰都沒做過出海。雖然各地的法規(guī)、要求都在那里，但僅僅是看和聽別人說，沒有自己走過一遍，不可避免地會(huì)踩坑和有理解上的盲區(qū)。

2022年初，我們在美國招到了一位前美國食藥監(jiān)局（FDA）審評員加入我們，大家一起一點(diǎn)一點(diǎn)從技術(shù)層面把控申報(bào)資料的要求。

但同在這個(gè)時(shí)候，F(xiàn)DA開始重新審視自己的審評尺度，對外傳遞了“審評收嚴(yán)”的信號(hào)。國內(nèi)創(chuàng)新藥領(lǐng)域也發(fā)生了一件大事，一家國內(nèi)生物藥公司與美方大公司合作的PD-1被FDA拒批，而這其實(shí)是第一款走到FDA投票桌上的國產(chǎn)PD-1。

當(dāng)時(shí)我們聽了這兩家公司在FDA的現(xiàn)場答辯。其實(shí)同為申辦方，我覺得整個(gè)現(xiàn)場答辯很精彩，也很佩服他們。盡管大家都知道此前專家委員會(huì)的投票結(jié)果（否決）不太可能反轉(zhuǎn)，但他們還是在FDA面前據(jù)理力爭，從各個(gè)角度重申了自己的觀點(diǎn)。

同時(shí)我們也覺得，我們的H藥和這個(gè)案例的情況不太相同。后者當(dāng)時(shí)只入組了中國患者。而H藥的III期臨床雖然沒有入組美國患者，但覆蓋了6個(gè)國家的近600例患者，做的也是隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)。

所以3月我們按計(jì)劃向FDA遞交了Type C類會(huì)議的資料包。這個(gè)會(huì)議就是為了與FDA討論，能否以現(xiàn)有的數(shù)據(jù)遞交H藥的美國上市申請。

沒想到2個(gè)月后，我們也被潑了一盆涼水。

正式會(huì)議前兩天，我們先收到了FDA的初步回復(fù)。結(jié)果回復(fù)文件上赫然顯示著各種“No”（不同意以此作為申請資料）。加上當(dāng)時(shí)美國已經(jīng)批了兩款治療小細(xì)胞肺癌的PD-L1藥物，F(xiàn)DA還要求在美國患者中做頭對頭的非劣效性研究。

這讓我們非常不服氣，因?yàn)檫@意味著我們還要在美國入組大概2000例患者，從資金、時(shí)間上說根本做不到，而且也不合理。我們已經(jīng)做了國際多中心的關(guān)鍵性全球臨床研究，為什么還要做頭對頭的非劣？

結(jié)果Type C會(huì)議的正式溝通也不順利。和我們線上開會(huì)的評審員始終都掛著一副不耐煩的神情。我們詳細(xì)展示完現(xiàn)在的設(shè)計(jì)和理由之后，她絲毫沒有松口，堅(jiān)持不能以現(xiàn)有的數(shù)據(jù)申報(bào)。

結(jié)果，這場沒什么討論空間的會(huì)議不到一個(gè)小時(shí)就草草結(jié)束了。H藥美國申報(bào)進(jìn)度也不得不停下來，先去補(bǔ)充美國患者數(shù)據(jù)。

其實(shí)換個(gè)角度我也理解FDA的考量。就像從前在跨國藥企，我們常常要向全球總部去解釋，為什么明明已經(jīng)在國外上市的產(chǎn)品，來中國還要再做臨床試驗(yàn)。各國監(jiān)管機(jī)構(gòu)肯定更傾向于看到基于本國患者群體、本地醫(yī)療實(shí)踐的獲益證據(jù)，而不是去冒險(xiǎn)接受一個(gè)完全來自其他國家患者數(shù)據(jù)的新藥。

加上當(dāng)時(shí)國內(nèi)創(chuàng)新藥公司出海熱情高漲，而且過分樂觀，覺得只要拿到積極有效的數(shù)據(jù)就可以去美國申報(bào)。很多只基于中國患者的數(shù)據(jù)和新藥一下子大量涌到FDA門口，也讓FDA更加謹(jǐn)慎。

好在事情沒有完全陷入僵局。當(dāng)我們提出做頭對頭非劣研究不合理時(shí)，評審員倒是留下余地，說“你可以提新的建議（我們再來討論）”。

直到4個(gè)月后的第二次會(huì)議中，這位審評員看到我們的新設(shè)計(jì)后態(tài)度才明顯好轉(zhuǎn)。最后我們和FDA達(dá)成了共識(shí)方案。新方案不但大大提高了可實(shí)現(xiàn)性，也控制了我們的開發(fā)成本，試驗(yàn)的觀察時(shí)間也相對更短了，這確保我們能更早地拿到結(jié)果。

其實(shí)和FDA溝通過很多次、經(jīng)歷了許多評審員之后，我們也感覺到，F(xiàn)DA絕大多數(shù)時(shí)候都是從科學(xué)的角度來討論問題，和藥企之間基本上都有來有往，不會(huì)一邊倒地、從頭到尾否定藥企。

他們通常在一定的原則下，會(huì)同意一個(gè)方案，但指出其中某幾點(diǎn)要修改；或者不同意一個(gè)方案，但告訴我們?nèi)绻龀墒裁礃印⒆龅绞裁闯潭染涂梢浴Ｋ约词故盏紽DA的負(fù)面回應(yīng)，我們也愿意再和他們開會(huì)討論。這對藥企來說可以少走很多彎路，我也和同行開玩笑說，“某種程度上我們都把FDA的人當(dāng)成了咨詢員。”

贏下兩百分之一的概率

有些時(shí)候，藥物注冊和研發(fā)也有相似之處——不到最后一刻都不知道會(huì)有什么變數(shù)，也不知道會(huì)突破什么經(jīng)驗(yàn)內(nèi)的“不可能”。

H藥在美國申報(bào)遇到波折時(shí)，歐洲的申報(bào)在如期進(jìn)行。2022年12月，H藥拿到了歐洲孤兒藥資格；2023年3月，上市申請獲歐洲藥品管理局（EMA）受理。

今年9月20號(hào)，EMA人用藥品委員會(huì)（CHMP）發(fā)布了H藥一線小細(xì)胞肺癌適應(yīng)證獲得上市許可的積極意見。我當(dāng)時(shí)想，按程序，67天之后我們就可以拿到H藥在歐洲獲批的結(jié)果，這個(gè)適應(yīng)證在歐洲的申報(bào)項(xiàng)目就順利做完了。

就在第二天，我們卻收到EMA孤兒藥委員會(huì)（COMP）的郵件通知。CHMP和COMP的審評獨(dú)立且同步進(jìn)行。后者認(rèn)為還需要就H藥的申報(bào)數(shù)據(jù)開會(huì)回應(yīng)幾個(gè)問題。

但會(huì)上，COMP專家成員的投票沒能支持H藥維持孤兒藥資格。這不止意味著我們不能靠這個(gè)認(rèn)定免去幾千萬元的新藥申請費(fèi)用，我們在歐洲的商業(yè)化合作伙伴也將失去獨(dú)家定價(jià)權(quán)和10年的數(shù)據(jù)保護(hù)期。

當(dāng)時(shí)我們幾位注冊方面的負(fù)責(zé)人和BD負(fù)責(zé)人恰好一起在米蘭開會(huì)，合作伙伴在英國。而COMP委員會(huì)給我們決定是否申訴的時(shí)間期限是會(huì)議結(jié)束的24小時(shí)內(nèi)。

我一開始非常搖擺。因?yàn)槿绻暝V，H藥在歐洲的獲批進(jìn)程要推遲兩三個(gè)月。而且要是再失敗，我們遞交的所有數(shù)據(jù)和證據(jù)都會(huì)公開，EMA官網(wǎng)上會(huì)赫然寫著“H藥申請孤兒藥資格申訴失敗”。這會(huì)讓H藥留下負(fù)面印象，也會(huì)影響到后面的商業(yè)化推廣。

但同時(shí)，這次評審專家的正反票數(shù)其實(shí)沒差多少，COMP的項(xiàng)目協(xié)調(diào)員也給出了一些專家的反饋意見。這讓我們意識(shí)到，因?yàn)槿狈?jīng)驗(yàn)，我們沒抓住會(huì)上應(yīng)該展示的要點(diǎn)。而且針對專家的反饋意見，我們應(yīng)該還能提供更多證據(jù)來證明H藥。

那一整天，我們幾個(gè)人一直都在米蘭一間臨時(shí)預(yù)定的公寓里，支著四臺(tái)電腦分頭和國內(nèi)同事、合作伙伴同步會(huì)議信息、分析研發(fā)過程，又找COMP了解申訴具體的流程和風(fēng)險(xiǎn)。

從早到晚，我耳朵里不是和各方開會(huì)的討論聲，就是啪啪敲鍵盤寫郵件的聲音。說到后來，大家真的有一種腎上腺素飆升的感覺，因?yàn)樵秸f思路越清晰，越能說服自己，越覺得不該放棄。

到晚上，我們內(nèi)部先做出了申訴的決定。第二天上午離截止時(shí)間只剩一個(gè)小時(shí)，大家一邊掐著表聯(lián)系COMP的項(xiàng)目主管，一邊等合作伙伴的意見，一邊還在寫材料。我們當(dāng)時(shí)準(zhǔn)備了兩份回復(fù)信，一份申訴，一份撤回申請。直到最后經(jīng)過和合作方的協(xié)商和確認(rèn)，大家一致同意遞交申訴。

后面我們還聘請了一位專門在歐洲做孤兒藥申請的英國專家。他一開始給我們寫了洋洋灑灑的長篇郵件，分析這個(gè)項(xiàng)目申訴成功的可能性不大。但我們已經(jīng)沒有退路了，而且也不甘心。因?yàn)槲覀儚念^到尾都一直自己開展和推進(jìn)了H藥的研究，知道這里面所有的經(jīng)過和波折，也知道信心明確的來處。

好在最終，我們扳回了這一城。

當(dāng)COMP項(xiàng)目主管通知我們申訴成功那一刻，我自己都覺得難以置信，而且瞬間覺得所有付出都值得！在這之前，那位英國專家說他前前后后參與過200多個(gè)申訴，沒有一家成功。

實(shí)際上，三年前到復(fù)宏漢霖做出海國際注冊時(shí)，我沒有想到有這么多事情能做。

我們每次和海外監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通之前，都會(huì)先彩排和模擬。最初大家都怯場、不敢發(fā)言。有時(shí)候串完場，被點(diǎn)名介紹的部門同事話頭卡主，氣氛緊張的會(huì)議室里一片死寂。我不得不去請BD負(fù)責(zé)人、CEO親自上場來完成面向監(jiān)管的展示。

到現(xiàn)在，復(fù)宏漢霖所有進(jìn)入和即將進(jìn)入III期臨床的產(chǎn)品都在走國際化路線，大家也越來越熟悉新藥出海的各個(gè)環(huán)節(jié)。當(dāng)然總會(huì)有新的問題和挑戰(zhàn)，但出海的車輪開始轉(zhuǎn)起來了，總會(huì)越走越遠(yuǎn)、越跑越快。